Resumo: A Lipomatose Múltipla Familial (LMF) é um transtorno autossômico dominante da hipoderme, caracterizado pela formação lenta e progressiva de nódulos encapsulados de tecido adiposo não dolorosos distribuídos em tronco e extremidades. Acomete indivíduos adultos a partir da quarta década de vida. Por não existir uma etiologia definida e ser confundida com outras síndromes dermatológicas, sua base molecular e biológica precisa ser melhor compreendida. Estudos prévios em tecido tumoral sugerem que aproximadamente 70% dos lipomas esporádicos são decorrentes de rearranjos citogenéticos envolvendo a banda 12q13-15. Isto leva a variações na expressão do gene HMGA2 (High Mobility Group AT-hook 2) que codifica proteínas não histonas responsáveis por alterações conformacionais do DNA, proliferação celular aberrante e desenvolvimento de tumores benignos de tecidos mesenquimais. O objetivo desse trabalho foi realizar uma caracterização clínica e molecular em DNA constitucional de sete indivíduos pertencentes a cinco famílias não aparentadas com LMF. Para a análise do gene candidato HMGA2 foi usada a técnica de sequenciamento por Sanger. Para o estudo de outros genes envolvidos em lipomatoses sindrômicas como o AKT1, APC, PIK3CA, MEN-1 e o PTEN foi utilizado sequenciamento de alta performance. Os resultados clínicos na presente amostra mostram uma frequência aumentada da LMF em mulheres a partir dos 28 anos com IMC acima de 25. Além disso, esta condição pode estar relacionada a comorbidade gastrointestinal tanto benigna quanto maligna e com achados histopatológicos que indicam um padrão de angiolipomas. Duas variantes idênticas foram achadas no éxon 5 do gene HMGA2 em dois pacientes de famílias distintas. Porem as análises in silico feitas mediante diversos algoritmos revelaram resultados contraditórios. Não houve alterações adicionais nos éxons 2 a 4 do gene HMGA2. O painel gênico dos cinco genes restantes foi normal em todos os pacientes. Em resumo, a LMF é uma doença heterogênea com expressividade variável ampla, que precisa de novas pesquisas para estabelecer uma base genética mais acurada, facilitando seu diagnóstico, abordagem clínica e aconselhamento genético Ver menos

Abstract: Familial Multiple Lipomatosis (FML) is an autosomal dominant disorder of the hypodermis characterized by the slow-growing of encapsulated non-painful fatty nodules spread across the limbs and trunk. Adults over the age of 40 are commonly affected and sometimes this disorder overlaps with other dermatological syndromes, due to its aesthetic features. Currently, a specific aetiology has not been identified, therefore, its molecular and biological basis needs to be better understood. Previous studies focused only on tumoral tissue/specimen suggested that around 70% of sporadic lipomas result from cytogenetic rearrangements involving the 12q13-15 band. This leads to deregulated expression of the HMGA2 (High Mobility Group AT-hook 2) gene which encodes non-histones chromatin proteins responsible for DNA conformational changes, aberrant cell proliferation and development of benign mesenchymal tumors. This study aimed to perform a clinical and molecular characterization from constitutional DNA of seven individuals belonging to five unrelated families diagnosed with FML. HMGA2 gene analysis was made using Sanger sequencing. Other candidate genes, such as AKT1, APC, PIK3CA, MEN-1 and PTEN which are associated with syndromic lipomatosis, were investigated by Next- Generation high throughput sequencing techniques. Clinical results showed an increased frequency of FML among women reaching the age of thirty and who presented a BMI greater than 25. We observed that some FML cases were associated with both, benign and malignant gastrointestinal comorbidity. Regarding the histopathological findings in FML, there was a predominance by angiolipomatous lesions. Two identical variants were found in exon 5 of the HMGA2 gene in two members of different families. In silico analysis of those alterations revealed contradictory results. There were no additional changes in exons 2 to 4 of the HMGA2 gene. Multi-gene panel of AKT1, APC, PIK3CA, MEN-1 and PTEN was normal in all cases. In summary, FML is a heterogeneous medical condition with variable expressivity. More research needs to be addressed covering other genes in order to establish accurate genetic basis to facilitate its diagnosis, clinical management and genetic counseling Ver menos