Resumo: A obesidade tem alta prevalência mundial, é caracterizada pelo acúmulo de tecido adiposo que afeta negativamente a saúde de um indivíduo. Os hormônios insulina e leptina agem no hipotálamo e, a partir de sua sinalização intracelular, são capazes de modificar a expressão de neuropeptídios, levando ao equilíbrio entre ingestão alimentar e gasto energético. A Cdc2-like kinase 2 (CLK2) é uma quinase descrita no fígado e tecido adiposo marrom (BAT) que responde à insulina e pode regular a gliconeogênese no fígado e a termogênese no BAT. Animais submetidos cronicamente à dieta hiperlipídica apresentam deficiência na regulação de CLK2 nesses tecidos. Sendo assim, os objetivos do presente estudo são avaliar a expressão e regulação da proteína quinase CLK2 no hipotálamo em resposta a insulina e leptina e seu possível papel no controle do metabolismo energético. Nossos resultados demonstraram com ineditismo que a CLK2 é expressa em neurônios hipotalâmicos; sua fosforilação no sítio treonina 343, correspondente a sua maior atividade, foi aumentada pela realimentação precedida de jejum prolongado e pelos hormônios insulina e leptina injetados agudamente por via intracerebroventricular. Essa resposta foi dependente de PI3K e AKT. A fosforilação em treonina 343 da CLK2, em resposta a insulina e leptina, foi reduzida no hipotálamo de animais com obesidade induzida por dieta hiperlipídica e nos modelos de obesidade dbdb, que possuem deficiência do receptor de leptina. A inibição farmacológica e também a deleção da expressão da CLK2 no hipotálamo induziu obesidade, pelo menos em parte, devido a hiperfagia e pela diminuição do gasto energético. Por outro lado, a super expressão de CLK2 no hipotálamo de animais obesos, acarretou em diminuição da massa corporal e adiposa, da ingestão alimentar e aumentou o gasto energético. Os dados deste trabalho sugerem que a CLK2 integra a sinalização de insulina e leptina do hipotálamo contribuindo para o controle da homeostase energética, sendo uma molécula promissora como alvo terapêutico da obesidade Ver menos

Abstract: Obesity prevalence is increasing worldwide and it is characterized by excess of adipose tissue potentially harmful for health. The hormones insulin and leptin act in hypothalamus and through their intracellular signaling can modify neuropeptides expression, leading to the balance between food intake and energy expenditure. CLK2 was described in liver and BAT as a kinase responsive to insulin that regulates gluconeogenesis in liver and thermogenesis in BAT. Mice chronically fed with high-fat diet have shown impairment in CLK2 regulation in those tissues. In this sense, the aims of this study were to investigate CLK2 expression and regulation in hypothalamus in response to insulin and leptin and its hypothetical role in energy metabolism control. Our data shows for the first time that CLK2 is expressed in hypothalamic neurons and CLK2 threonine 343 phosphorylation was crucial for this kinase activity, furthermore, CLK2 phosphorylation was induced by refed after prolonged fasting and by ICV injections of insulin and leptin. This effect was dependent of PI3K and AKT. Clk2 threonine 343 phosphorylation, in response to insulin and leptin, was decreased in HFD-fed and dbdb mice. Pharmacological inhibition as well as deletion of CLK2 expression in hypothalamus induced obesity due, at least in part, to hyperphagia and energy expenditure depletion. On the other hand, CLK2 overexpression in hypothalamus of obese mice led to body weight, adiposity and food intake decrease and energy expenditure increase. Data shown herein suggest that CLK2 integrates hypothalamic insulin and leptin signaling, and contributes for energy homeostasis control, being a promising molecule for new therapeutic approaches for obesity Ver menos