Orientadores: Fernando Antonio Santos Coelho, Adriano Defini Andricopulo

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química

Resumo: Câncer é uma doença caracterizada por uma descontrolada proliferação com crescimento e migração de células tumorais para outros órgãos do corpo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, em 2012 o câncer foi responsável por 8,2 milhões de mortes e, estima-se que em 2030 o número aumente em...

Resumo: Câncer é uma doença caracterizada por uma descontrolada proliferação com crescimento e migração de células tumorais para outros órgãos do corpo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, em 2012 o câncer foi responsável por 8,2 milhões de mortes e, estima-se que em 2030 o número aumente em cerca de 70%. Este panorama indica a urgência por novos candidatos a fármacos com ação antitumoral. Assim, o presente trabalho de doutoramento visou à identificação, o planejamento e a síntese de novas moléculas com atividade anticâncer. Os estudos de modelagem molecular e ensaios bioquímicos permitiram identificar a classe dos derivados ciclopenta[b]indóis como potentes inibidores da polimerização da tubulina, além de mostrar interessante inibição da migração celular, com destaque para os derivados indólicos 49 e 51, que apresentaram valores de IC50 igual a 25 e 24 µM, respectivamente. O ensaio de citotoxidade MTS utilizando fibroblastos de gengiva humana saudáveis para tais compostos mostrou que os valores estão acima de 100 µM e por meio do teste hemolítico com cultura de eritrócitos humanos para o composto 51, comprovou-se que tal substância apresenta valores quase nulos de citotoxidade. Um modelo de mecanismo molecular baseado em um ensaio competitivo foi proposto, confirmando que os ciclopenta[b]indóis são capazes de se ligar ao sítio da colchicina em um modo de interação competitivo. Em uma segunda parte do projeto, realizou-se o planejamento racional e a síntese de 27 novos análogos (76-102) para serem testados em ensaios antitumorais. Um interessante resultado com 87% de inibição da polimerização da tubulina e um IC50 igual 5 µM foi obtido para o composto 88, mostrando que a interação entre o grupo dioxolano com o resíduo Asn256? no sítio da colchicina, pode ser a responsável pelo aumento na atividade. Para finalizar, foi realizada a resolução da mistura racêmica 51 por meio da cromatografia quiral, o que permitiu a obtenção dos derivados ciclopenta[b]indólicos enantiomericamente puros 51a e 51b

Abstract: Cancer is a disease characterized by uncontrolled proliferation with growth and migration of tumor cells to other organs. According to the World Health Organization in 2012 cancer was responsible for 8.2 million deaths, and it is estimated that by 2030 the number will increase by about...

Abstract: Cancer is a disease characterized by uncontrolled proliferation with growth and migration of tumor cells to other organs. According to the World Health Organization in 2012 cancer was responsible for 8.2 million deaths, and it is estimated that by 2030 the number will increase by about 70%. This picture indicates the urgency for new drug candidates with antitumor action. Thus, this work aimed the identification, planning and synthesis of new molecules with anticancer activity. Studies of molecular modeling and biochemical assays have identified the class of cyclopenta[b]indoles derivatives as potential inhibitors of tubulin polymerization, in addition to showing interesting inhibition of cell migration, especially indole derivatives 49 and 51, with values of IC50 equal to 25 and 24 µM, respectively. MTS cytotoxicity assay using healthy human gingival fibroblasts of these compounds showed that the IC50 values are above 100 uM and with the hemolytic test with human erythrocytes culture for compound 51 proved that such substance do not present cytotoxicity. A molecular mechanism model has been proposed based in a competitive assay, confirming that the cyclopenta[b]indoles are capable of binding to the colchicine site in a competitive interaction manner. In a second part of the project, there was the rational design and synthesis of 27 new analogues (76-102) to be tested in anti-tumor tests. An interesting result in 87% inhibition of tubulin polymerization and IC50 equal to 5 µM was obtained for compound 88, showing the interaction between the dioxolane group with Asn256? residue in place of colchicine, may be responsible for the increase in activity. Finally, we performed the resolution of the racemic mixture 51 by means of chiral chromatography, which allowed obtaining enantiomerically pure cyclopenta[b]indole derivatives 51a and 51b

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