Resumo: O mecanismo de progressão do câncer de próstata depende da proliferação epitelial, habilidade invasiva, além de fatores de crescimento. O nintedanibe (BIBF 1120) tem sido relatado como inibidor das vias de FGF e VEGF, exibindo atividades antitumorais. Em adição, o camundongo transgênico para adenocarcinoma de próstata (TRAMP) é um modelo frequentemente utilizado no estudo do câncer de próstata. Assim, o presente estudo objetivou caracterizar a morfologia, além de moléculas envolvidas na estrutura da membrana basal, matriz extracelular, bem como nos processos de angiogênese e mitogênico no lobo dorsolateral da próstata de camundongos TRAMP em diferentes estágios iniciais do desenvolvimento tumoral, com e sem tratamento com a droga nintedanibe. Para tanto, 45 camundongos machos transgênicos da linhagem TRAMP foram divididos em: grupos controles, eutanasiados com 8 (TC8), 12 (TC12) e 16 (TC16) semanas de idade e grupos tratados com nintedanibe na dose de 10 mg/Kg/dia durante 4 semanas e eutanasiados com 12 (TN12) e 16 (TN16) semanas de idade. O lobo dorsolateral dos camundongos dos grupos experimentais foi coletado para a avaliação de microscopia de luz, imunohistoquímica, Western Blotting e análise da densidade de microvasos. Os grupos controles TC12 e TC16 apresentaram predominância de neoplasia intraepitelial prostática (NIP) de baixo e alto grau, respectivamente. Ainda, hipertrofia e hiperplasia estromal foram observados nesses grupos. O tratamento com nintedanibe aumentou a frequência de ácinos sem lesão, além de diminuir NIP de baixo grau e densidade de máxima vascularização no grupo TN12. Em adição, nintedanibe diminuiu a ocorrência de adenocarcinoma bem diferenciado e aumentou alfa' e 'beta' distroglicanas, no grupo TN16, sendo que estes últimos estavam diminuídos no grupo TC16. Também, a laminina 1 diminuiu nos animais controles TRAMP e aumentou com o tratamento no grupo TN16. Em contraste, a laminina 5 aumentou nos animais do grupo TC16 e diminuiu com o tratamento do grupo TN16. Diferenças na expressão de 'alfa'-actina não foram observadas com o tratamento. Identificamos aumento de IGFR1 no grupo TC16 e diminuição deste no grupo TN16. Finalizando, nintedanibe levou ao atrasou da progressão do câncer de próstata mais efetivamente nos camundongos com 12 semanas de idade, correlacionando isso à diminuição dos pontos de máxima vascularização, além da diminuição da severidade desse câncer na idade de 16 semanas. O complexo distroglicana se mostrou Ver menos

Abstract: Prostate cancer progression mechanism has been linked to different factors such as epithelial proliferation, tumor invasion ability and growth factors. Nintedanib (BIBF 1120) has been reported as a FGF and VEGF pathway inhibitor, exhibiting antitumor activity. And also, different animal experimental models have been used to cancer studies, including the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate (TRAMP). Thus, the aims of this study were to characterize the prostate morphology, as well as molecules involved in the structure of the basement membrane, extracellular matrix besides the angiogenesis and mitogenic process in the dorsolateral lobe of the prostate of TRAMP mice in early stages of tumor development, with and without nintedanib treatment. Therefore, 45 transgenic male mice (TRAMP) were divided in control groups: 8 week-old mice (TC8), 12 week-old mice (TC12) and 16 week-old mice (TC16) and treated groups with nintedanib at a dose of 10 mg/kg/day for 4 weeks and euthanized with 12 (TN12) and 16 (TN16) weeks of age. Samples from the dorsolateral lobe were collected and processed for light microscopy, immunohistochemistry, Western Blotting and microvessel density evaluation. The control groups: TC12 and TC16 showed predominance of two lesions; prostatic low-grade intraepithelial neoplasia (PIN) and high-grade intraepithelial neoplasia, respectively. Also, stromal hypertrophy and hyperplasia was identified in these both groups. Nintedanib treatment resulted in the increase of without lesion acini frequency and reduction low-grade PIN and maximum vascularization density in the TN12 group. Treatment led to decrease of well-differentiated adenocarcinoma and increase of'alpha' and 'beta' dystroglycans in the TN16 group which diminished in the control group (TC16). Decrease of laminin 1 in the control animals and increase after nintedanib treatment in the TN16 group was verified. In contrast, laminin 5 increased in TC16 group and decreased after nintedanib treatment in the TN16 group. There were no differences in 'alpha'-actin expression with nintedanib treatment. The IGFR1 increased in TC16 group and decreased in TN16 group. To conclude, the nintedanib treatment delayed the prostate cancer progression, strongly in the 12 week old mice, in agreement with decrease of vascularization maximum points. The cancer severity decrease in 16 week old treated mice. The dystroglycan complex could be pointed to as a good indicator of tumor progression in the TRAMP model, considering the its restoration was associated to the reduction of prostate adenocarcinoma. We conclude that nintedanib promoted modulatory effects on the cancer progression in early stages of the dorsolateral lobe, actually in the structural restoration of the prostate microenvironment Ver menos