Resumo: A pós-menopausa é um evento normal do processo de envelhecimento da mulher, no qual, há diminuição de estrógeno, progesterona e andrógenos. Os sintomas do trato urinário inferior (STUI) são altamente prevalentes na pós-menopausa, e manifestam-se como frequência urinária e urgência, noctúria e irritabilidade do meato uretral, os quais afetam negativamente a percepção de saúde e as atividades diárias. Alguns estudos têm associado STUI com deficiência androgênica. A testosterona é produzida principalmente no ovário, sendo que na pós-menopausa sua produção diminui gradualmente. Estudos clínicos relatam que a terapia de reposição com testosterona é eficaz para problemas sexuais, cognitivos e cardiovasculares durante a pós-menopausa. Entretanto, poucos estudos são voltados para o estudo da deficiência androgênica e sua reposição sobre as alterações do trato urinário inferior. No presente estudo, avaliamos os efeitos da reposição de testosterona em dose fisiológica e supra-fisiológica nas disfunções miccionais in vivo e as alterações do músculo detrusor e uretra in vitro em ratas ovariectomizadas (OVX). Assim, em ratas OVX e falso-operadas (Sham), tratadas ou não com testosterona (ou com respectivo veículo; óleo de rícino), realizamos medidas de peso corpóreo, e pesos do útero, da bexiga, da uretra e da gordura perigonadal, assim como da pressão arterial. Realizamos estudo cistométrico em ratas anestesiadas. Realizamos, ainda, curvas concentração-resposta a carbacol (agonista muscarínico pleno) e mirabegron (agonista ?3-adrenérgico) em bexiga, assim como a angiotensina II e fenilefrina (agonista ?1-adrenérgico) em uretra isolada. A contração neurogênica obtida por estimulação elétrica de campo (EFS) em bexiga isolada foi também investigada. Após 16 semanas de OVX, notamos redução do 65% dos níveis séricos de testosterona total, os quais foram recuperados aos níveis basais pela reposição hormonal com 5 mg/kg de testosterona (intramuscular); ao passo que dose de 10 mg/kg deste andrógeno produziu elevação dos níveis séricos 14 vezes maior do que o grupo OVX. As doses de 5 e 10 mg/kg de testosterona foram referidas como fisiológica e supra-fisiológica, respectivamente. Notamos nas ratas OVX aumento significativo do peso corporal, da gordura perigonadal e da pressão arterial (15%, 58% e 30%, respectivamente), e redução marcante no peso do útero (80%) em comparação ao grupo Sham. Os pesos da bexiga e uretra não foram diferentes entre os grupos Sham e OVX. A reposição com testosterona em dose fisiológica ou supra-fisiológica não modificou estes parâmetros. A OVX provocou alterações miccionais caracterizadas pelo aumento da pressão basal, frequência miccional, pressão limial e pressão pós-miccional. A reposição de testosterona em níveis supra-fisiológicos normalizou as alterações. A resposta contrátil da bexiga ao agonista muscarínico carbacol, assim como a contração neurogênica (EFS; 1 - 32Hz) foram significativamente menores no grupo OVX em comparação ao Sham (P < 0,05). A reposição com testosterona em níveis supra-fisiológicos reverteu a hipocontratilidade vesical. O relaxamento da bexiga ao mirabegron não foi afetado pela ovariectomia; porém, a reposição com testosterona em dose supra-fisiológica potencializou o efeito relaxante da droga (P < 0,05). A OVX provocou hipercontratilidade uretral à angiotensina II e à fenilefrina (0,44 ± 0,04 vs 0,20 ± 0,01 e 0,52 ± 0,03 vs 0,20 ± 0,01, respectivamente). A reposição de testosterona em níveis supra-fisiológicos reverteu a hipercontratilidade à angiotensina II (P < 0,05), mas não afetou significativamente a hipercontratilidade à fenilefrina. A testosterona em níveis supra-fisiológicos normaliza as alterações miccionais em ratas ovariectomizadas, restaura a hipocontratilidade vesical e os padrões contráteis da uretra. A reposição de testosterona pode ter efeitos benéficos nas alterações do trato urinário inferior após tempo prolongado de privação hormonal. Assim, a terapia de reposição com testosterona pode ser uma opção de tratamento farmacológico para as disfunções vesicais presentes na pós-menopausa Ver menos

Abstract: Post-menopause is a normal event in the aging process, a condition characterized by decrease of estrogen, progesterone and androgen. The lower urinary tract symptoms (LUTS) are highly prevalent in postmenopausal women, and include urinary frequency and urgency, nocturia and irritability of the urethral meatus, which affect negatively the health perception and daily activities. Some studies have associated LUTS with androgen deficiency. Testosterone is mainly produced in ovary, and in post-menopause its production decreases gradually. Clinical studies show that testosterone replacement in post-menopause is effective for sexual, cognitive and cardiovascular problems. However, few studies have attempted to explore the effects of androgen deprivation and its replacement in the lower urinary tract dysfunction. In the present study, we evaluated the effects of testosterone replacement at both physiological and supraphysiological doses in the voiding dysfunctions in vivo and the alterations of bladder and urethra smooth muscle in ovariectomized rats (OVX). In OVX, treated or not with testosterone (or its vehicle; castor oil) the body weight, and bladder, urethra and perigonadal fat mass weights, as well as the systolic blood pressure were determined. Cystometric study in anesthetized rats and concentration-response curves to carbachol (muscarinic agonist) and mirabegron (selective ?3-adrenoceptor agonist) in isolated bladder, as well as angiotensin II and phenylephrine (selective ?1-adrenoceptor agonist) in isolated urethra were carried out. The neurogenic contractions in response to electrical-field stimulation (EFS) were also evaluated in isolated bladders. Four months after OVX, we observed a reduction by 65% of serum total testosterone levels, which were restored to baseline levels with 5 mg/kg of testosterone. At 10 mg/kg of testosterone, serum levels of this hormone elevated by 14-fold compared with OVX group. The testosterone doses of 5 and 10 mg/kg were referred as physiological and supraphysiological dose, respectively. OVX rats exhibited significant increases in body weight, perigonadal fat mass and blood pressure (15%, 58% and 30%, respectively), together with a marked reduction in uterus weight (80%) compared with Sham group. The bladder and urethra weights remained unchanged between OVX and Sham groups. Testosterone replacement at physiological or supraphysiological dose did not change these parameters. The OVX rats displayed voiding alterations characterized by increases of basal pressure, urinary frequency, threshold pressure and post-voiding pressure, which were normalized by testosterone replacement at supraphysiological dose. The contractile responses of isolated bladder to the muscarinic agonist carbachol and neurogenic contraction (EFS, 1 - 32Hz) were significantly lower in OVX compared with Sham groups (P < 0.05). Testosterone replacement at supraphysiological dose reversed the bladder hypocontractility. The relaxant responses of bladder to mirabegron were not affected by ovariectomy; however, testosterone replacement at supraphysiological dose potentiated the relaxing responses (P < 0.05). OVX also caused urethral hypercontractility to angiotensin II and phenylephrine (0.44 ± 0.04 vs 0.20 ± 0.01 and 0.52 ± 0.03 vs 0.20 ± 0.01, respectively). Testosterone replacement at supraphysiological dose restored the urethral hypercontractility to angiotensin II (P < 0.05), without affecting the hypercontractility to phenylephrine. Taken together, testosterone at supraphysiological levels normalizes the voiding dysfunction of OVX rats, and restores the bladder hypocontractility and the contractile patterns of the urethra to angiotensin II. Testosterone replacement may have beneficial effects in the lower urinary tract dysfunction after prolonged hormonal deprivation. Thus, replacement therapy with testosterone might be a pharmacological treatment option for the urological complications in postmenopausal women Ver menos