Orientador: Edgard Graner

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba

Resumo: A ácido graxo sintase (FASN) é a enzima responsável pela biossíntese endógena de ácidos graxos e apontada como uma oncoproteína metabólica, por favorecer a proliferação e sobrevivência das células tumorais nas quais sua expressão é elevada. Vários são os compostos capazes de inibir a...

Resumo: A ácido graxo sintase (FASN) é a enzima responsável pela biossíntese endógena de ácidos graxos e apontada como uma oncoproteína metabólica, por favorecer a proliferação e sobrevivência das células tumorais nas quais sua expressão é elevada. Vários são os compostos capazes de inibir a atividade de FASN, dentre eles o orlistat (Xenical®), que possui efeitos antiproliferativos previamente mostrados em células de câncer de mama, próstata, boca e melanoma. O sistema imunológico apresenta um importante papel na prevenção e defesa do organismo contra neoplasias malignas. As células do sistema imune que se infiltram nos melanomas são produtoras de uma vasta gama de citocinas, dentre elas interleucina 12 (IL-12) e interferon gama (IFN-?) que favorecem uma resposta imune bem sucedida contra os tumores, porém, as células dos melanomas possuem capacidade de produzir interleucina 10 (IL-10) e fator de crescimento transformante beta (TGF-?), capazes de inibir as células imunocompetentes, favorecendo a progressão tumoral e disseminação metastática. O objetivo deste estudo foi avaliar a secreção das citocinas IL-10, IL-12, IFN-? e TGF-? pelas células de melanoma murino B16-F10 após tratamento com orlistat. Para isto, inicialmente determinou-se a dosagem de orlistat capaz de inibir a proliferação celular em 50% (IC50). Em seguida, as células foram tratadas por 24 e 48 horas, quando realizou-se a quantificação da secreção das citocinas por ELISA. Após 24 horas de tratamento, observou-se aumento da secreção de IL-10 e IL-12, no entanto, após 48 horas de tratamento não foi detectada diferenças estatisticamente significantes na secreção de ambas as citocinas, quando comparadas aos seus controles. IFN-? e TGF-? não foram detectáveis. Assim, os resultados desta pesquisa mostram que o tratamento com orlistat alterou a produção das citocinas IL-10 e IL-12, sugerindo que o tratamento promove um equilíbrio entre estas citocinas pró e anti-inflamatórias nas células estudadas

Abstract: Fatty acid synthase (FASN) is the enzyme responsible for the endogenous biosynthesis of fatty acids suggested as a metabolic oncoprotein by promoting proliferation and survival of cancer cells. Several compounds are known to inhibit FASN activity, including orlistat (Xenical®), which has...

Abstract: Fatty acid synthase (FASN) is the enzyme responsible for the endogenous biosynthesis of fatty acids suggested as a metabolic oncoprotein by promoting proliferation and survival of cancer cells. Several compounds are known to inhibit FASN activity, including orlistat (Xenical®), which has antiproliferative effects in breast, prostate, and oral cancer as well as melanoma cells. Melanoma is an aggressive malignant tumor of melanocytes with high propensity for metastatic spread and resistant to chemotherapy. The immune system plays an important role in the prevention and defense against malignant neoplams. In fact, immune cells that infiltrate melanomas produce a wide range of cytokines, such as interleukin 12 (IL-12) and interferon gamma (IFN-?), which favor a successful immune response against the tumor. However, melanomas cells are able to produce interleukin 10 (IL-10) and transforming growth factor beta (TGF-?) and in turn inhibit immunocompetent cells, favoring tumor progression and metastatic spread. The aim of this research was to evaluate the effect of the FASN inhibitor orlistat on the secretion of the cytokines IL-10, IL-12, IFN-? and TGF-? by B16-F10 mouse melanoma cells. For this purpose, we first searched for the IC50 Of orlistat in B16-F10 cells. Then, cells were treated for 24 and 48 hours with the drug and the secretion of cytokines quantified by ELISA. After 24 hours of treatment the secretion of IL-10 and IL-12 was increased, however, after 48 hours there were no statistically significant changes in the secretion of both cytokines, compared to their controls. IFN-? and TGF-? were not detectable. Thus, the results of this study show that the treatment with orlistat change the production of IL-10 and IL-12, suggesting a balance between the secretion of pro- and anti-inflammatory cytokines