Orientadores: Fernando Cendes, Marcio Luiz Figueredo Balthazar

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Cências Médicas

Resumo: A doença de Machado Joseph ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (DMJ/SCA3) se caracteriza pela marcha atáxica e diversos sinais extracerebelares. Manifestações neuropsiquiátricas e cognitivas já foram descritas, porém não há um consenso quanto aos domínios cognitivos alterados. Portanto nosso...

Resumo: A doença de Machado Joseph ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (DMJ/SCA3) se caracteriza pela marcha atáxica e diversos sinais extracerebelares. Manifestações neuropsiquiátricas e cognitivas já foram descritas, porém não há um consenso quanto aos domínios cognitivos alterados. Portanto nosso objetivo foi investigar os aspectos neuropsicológicos na SCA3 e correlacionar os domínios cognitivos comprometidos com volume de substância cinzenta (SC), integridade de substância branca (FA), metabólitos cerebelares, repetição de CAG, tempo de duração e gravidade da doença. Participaram 32 pacientes com SCA3 pareados por idade, gênero e escolaridade com 32 controles saudáveis. Adquirimos IRM-3T- 3D ponderadas em T1 para análise de morfometria baseada em voxel, processadas e analisadas pelo software SPM8; imagens por tensor de difusão, processadas e analisadas pelo software FSL e espectroscopia por ressonância magnética (single-voxel em cerebelo) processadas pelo software LCModel. Todos os participantes realizaram o mesmo protocolo de avaliação neuropsicológica (NPs). Somente os pacientes com SCA3 se submeteram a escala para avaliação da gravidade da ataxia e pelo inventário neuropsiquiátrico. Utilizamos o teste Mann-Witney para comparação entre grupos quanto à avaliação NPs e correlação de Spearman entre os achados cognitivos e os metabólitos cerebelares, FA, número de CAG, tempo de duração e gravidade da doença. Consideramos p<0.05 não corrigido para múltiplas comparações. Para correlação entre os achados cognitivos e SC usamos cluster-size=50 voxel, p<0.001 (não corrigidos). Encontramos diferença significativa entre grupos nos testes: Rey auditory verbal learning test (RAVLT)-codificação [p=0.001], evocação tardia [p=0.001] e reconhecimento [p=0.027], matrizes progressivas: escala geral [p=0.003]; blocos de Corsi- ordem direta [p=0.002]; blocos de Corsi- ordem inversa [p=0.001]; span de dígitos- ordem direta [p=0.024]; fluência verbal categórica [p=0.029]; sintomas indicativos de depressão [p<0.001] e ansiedade [p<0.001]. A análise qualitativa mostrou prejuízo leve no RAVLT- codificação e médio inferior nos demais achados cognitivos. Houve correlação positiva entre RAVLT-codificação e áreas do córtex temporal, frontal, ínsula e cúlmen cerebelar; RAVLT-evocação tardia e giro précentral, cúlmen, áreas do córtex frontal, temporal e parietal; RAVLTreconhecimento e giro frontal; matrizes progressivas e precúneo e giro temporal; blocos de Corsi- ordem direta e lobo parietal; dígitos- ordem direta e giro temporal e fluência verbal com giro precentral. Todos os p<0.001. Houve correlação entre valor de FA do tronco cerebral de pacientes SCA3 e o teste dígitos- ordem direta [rs=0.485]. Encontramos diferença significativa entre grupos quanto aos metabólitos cerebelares: N-Acetil-Aspartato [p<0.001], N-Acetil-Aspartato-total [p<0.001], glutamato [p=0.017], glutamina [p=0.005], fosfocolina [p=0.019] e compostos de colina [p=0.014], exceto creatina [p=0.522] e inositol [p=0.475]. Houve correlação entre o teste blocos de Corsi- ordem direta e glutamato [rs=- 0.405] e glutamina [rs=-0.419]; fluência verbal semântica fosfocolina [rs= 0.669] e compostos de colina [rs=0.692] e dígitos- ordem direta e N-Acetil-Aspartato [rs=0.418] e N-Acetil-Aspartato-total [rs=0.432]. Não encontramos correlação entre os achados cognitivos e aspectos genético e clínicos. Os resultados sugerem que pacientes com SCA3 apresentam comprometimento de memória episódica e operacional e habilidades visuoespaciais associados a alterações encefálicas. As alterações neuropsiquiátricas apontam para heterogeneidade na doença também referente a esse aspecto e a falta de correlação entre os aspectos cognitivos e os aspectos genéticos e clínicos sugerem que essas variáveis ocorrem independentemente

Abstract: The Machado- Joseph disease or spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3) is characterized by ataxic gait and extracerebellar signs. Neuropsychiatric and cognitive impairment have demonstrated, however there is no consensus on the cognitive domains altered. Therefore, the aim of this study...

Abstract: The Machado- Joseph disease or spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3) is characterized by ataxic gait and extracerebellar signs. Neuropsychiatric and cognitive impairment have demonstrated, however there is no consensus on the cognitive domains altered. Therefore, the aim of this study was to investigate the neuropsychological features in SCA3 and correlate the cognitive findings with the gray matter (GM) volume, integrity of white matter, by means of the fractional anisotropy (WM-FA), cerebellar metabolites, CAG lengths, disease duration and severity. Participated 32 SCA3 patients matched by age, gender and educational level with 32 healthy control group. We acquired MRI-3T-3D, T1- weighted for voxel-based-morfometry, processed and analyzed using the SPM8 software, diffusion tensor images (DTI) processed and analyzed by FSL software and magnetic resonance spectroscopy (RMS- single voxel cerebellum) analyzed using LCModel software. All participants underwent the same neuropsychological evaluation. Only SCA3 patients underwent the scale for the assessment and rating of ataxia and Neuropsychiatric inventory. We used the Mann-Whitney test to compare the differences between the groups regarding the NPs and Spearman correlation between the cognitive findings and the cerebellar metabolites, FA values, CAG repeats, disease duration and severity. We used p<0.05 noncorrected for multiple comparison. For GM analysis used cluster-size=50 voxel, p<0.001 (uncorrected). We found significant differences between groups in the tests: Rey auditory verbal learning test (RAVLT)-coding [p=0.001], delayed recall [p=0.001] and recognition [p=0.027], progressive matrices [p=0.003]; Corsi block span-forward [p=0.002]; Corsi block span-backward [p=0.001]; digit span-forward [p=0.024]; semantic verbal fluency [p=0.029]; and symptoms indicative of depression [p<0.001] and anxiety [p<0.001]. The qualitative analysis showed mild impairment in the test RAVLT-coding and inferior medium impairment in the other tests. There were positive correlations between RAVLT-coding and temporal cortex areas, frontal, insula and culmen cerebellar; RAVLT-delayed recall and precentral gyrus, culmen, frontal cortex areas, temporal and parietal lobes; RAVLTrecognition and frontal gyrus; progressive matrices and precuneus and temporal gyrus; Corsi block span- forward and parietal lobe; digit span-forward and temporal gyrus; semantic verbal fluency with precentral gyrus (p<0.001). We found correlation between FA value of brainsteam in SCA3 patients and digits spanforward [rs=0.485]. There were difference between groups related to cerebellar metabolites: N-Acetyl-Aspartate [p<0.001], N-Acetyl-aspartyl-glutamate [p<0.001], glutamate [p=0.017], glutamine [p=0.005], phosphorylcholine [p=0.019] e glycerophosphorylcholine [p=0.014], except creatine [p=0.522] and inositol [p=0.475]. A significant correlation was found between: Corsi block span-forward with glutamate (rs=-0.419) and glutamine (rs=-0.405); verbal fluency with phosphorylcoline (rs=0.661) and glycerophosphorylcholine (rs=0.692); digits spanforward with N-acetyl-Aspartate (rs=0.418) and N-Acetyl-Aspartyl-glutamate (rs=0.432). We found no significant correlation between cognitive findings and clinical variables and CAG lengths. We found no significant correlation between the cognitive findings and clinical and genetic variables. The results suggest there are episodic and working memory dysfunction and visuospatial disabilities in the SCA3 associated with encephalic alterations. The lack of correlation between the neuropsychiatric abnormalities and genetic and clinics features suggest this variables occur independently of primary disease progression