Orientador: Laura Sterian Ward

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: Tanto a Doença de Graves (DG) como o Carcinoma Diferenciado da Tiroide (CDT) são patologias de etiologia multifatorial e envolvem uma interação entre meio ambiente e fatores genéticos de predisposição. Ambas apresentam nítida preferência pelo sexo feminino. Por isso, variações no metabolismo...

Resumo: Tanto a Doença de Graves (DG) como o Carcinoma Diferenciado da Tiroide (CDT) são patologias de etiologia multifatorial e envolvem uma interação entre meio ambiente e fatores genéticos de predisposição. Ambas apresentam nítida preferência pelo sexo feminino. Por isso, variações no metabolismo do estrógeno poderiam estar associadas a esta preferência, pois, seus metabólitos podem causar dano ao material genético. Os objetivos foram determinar a influência dos polimorfismos dos genes CYP17A1, HSD-17?1, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, COMT e SULT1E1 no risco para a DG e para o CDT. Para tanto, foi estudado 282 pacientes com DG (234 mulheres e 48 homens; 39,80±11,69 anos), 292 pacientes com CDT (248 mulheres e 44 homens; 42,23±14,81 anos), comparados com 308 controles (246 mulheres e 62 homens; 36,86±12,95 anos). Para o estudo dos polimorfismos, utilizou-se a técnica TaqMan SNP Genotyping. Alterações polimórficas nos genes CYP17A1 (p=0,0421), CYP1A1 m1 (p=0,0328), CYP1A2*1F (p=0,0085), CYP1B1 códon 119 (p<0,0001) e CYP1B1 códon 432 (p=0,0059) aumentam a suscetibilidade ao CDT. Já as alterações polimórficas nos genes CYP1A1 m1 (p<0,0001), CYP1B1 códon 119 (p<0,0001) e CYP1B1 códon 432 (p=0,0208) aumentam a suscetibilidade à DG. Entre os pacientes com DG, mulheres heterozigotas para CYP1A1 m1 apresentam maior número de gestações (p=0,0071), paridade (p=0,0204) e abortos (p=0,0012), além de bócio mais pesado (gramas) (p=0,0082). Já entre os pacientes com CDT, mulheres heterozigotas para CYP17A1 apresentam maior número de abortos (p=0,0150). A herança heterozigota para o gene CYP1A2*F está relacionada com idade mais precoce (p=0,0073) para o surgimento do CDT. A herança do polimorfismo do gene CYP1B1 códon 119 está associada ao hábito tabagista (p=0,0269), uso de reposição hormonal (p=0,0197) e presença de menopausa (p=0,0317) para pacientes com CDT. Já para pacientes com DG, este polimorfismo se correlaciona com concentrações mais elevadas de T4livre (p=0,0409) e TRAb (p=0,0465). A herança em heterozigose do gene CYP1B1 códon 432 foi mais frequente em pacientes com carcinoma papilífero do que nos pacientes com carcinoma folicular (p=0,0243), além da herança em homozigose se correlacionar com maior idade (p=0,0204) e com sobrepeso (p=0,0392) em pacientes com DG. Mulheres com o genótipo homozigoto polimórfico para CYP1B1 códon 453 se correlacionam com uso de anticoncepcional (p=0,0332) no CDT. Maior número de gestações (p=0,0256) e de paridade (p=0,0141) se correlacionam com mulheres homozigotas para o gene HSD-17?1 na DG. Concluímos que os fatores exógenos e endógenos ligados aos hormônios sexuais possuem considerável variabilidade individual, devido aos polimorfismos da via de metabolização do estrógeno. As diferentes heranças polimórficas individuais, que são atribuídas aos polimorfismos dos genes codificadores de enzimas envolvidas na produção, metabolização e eliminação do estrógeno devem definir subpopulações de mulheres que são afetadas pela maior exposição aos estrógenos e aos seus metabólitos, os quais afetam o crescimento celular e podem induzir danos celulares carcinogênicos a ativar a resposta imune

Abstract: Graves' disease (GD) and Differentiated Thyroid Carcinoma (DTC) are multifactorial diseases and involved an interaction between environmental factors and genetic predisposition. Both diseases have preference for female. Therefore, variations in estrogen metabolism could be associated with...

Abstract: Graves' disease (GD) and Differentiated Thyroid Carcinoma (DTC) are multifactorial diseases and involved an interaction between environmental factors and genetic predisposition. Both diseases have preference for female. Therefore, variations in estrogen metabolism could be associated with that preference, because its metabolites can cause damage to genetic material. The objectives were to determine the influence of polymorphisms of genes CYP17A1, HSD-17?1, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, COMT and SULT1E1 at the susceptibility for GD and DTC. We studied 282 patients with GD (234 females and 48 males, 39.80±11.69 years old), 292 patients with DTC (248 women and 44 men, 42.23±14.81 years old), compared with 308 controls (246 women and 62 men, 36.86±12.95 years old). TaqMan SNP genotyping technique was used to study the polymorphisms. Polymorphisms in CYP17A1 (p=0.0421), CYP1A1 m1 (p=0.0328), CYP1A2*1F (p=0.0085), CYP1B1 codon 119 (p<0.0001) and CYP1B1 codon 432 (p=0.0059) increases the susceptibility to DTC. The polymorphisms of CYP1A1 m1 (p<0.0001), CYP1B1 codon 119 (p<0.0001) and CYP1B1 codon 432 (p=0.0208) increases the susceptibility for GD. Women with GD have a higher number of pregnancies (p=0.0071), parity (p=0.0204), abortions (p=0.0012) and goiter heavier (grams) (p=0.0082) when heterozygous for CYP1A1 m1. Among patients with DTC, women heterozygous for CYP17A1 highest number of abortions (p=0.0150). The inheritance in heterozygous for the CYP1A2*F are correlated to younger age (p=0.0073) for the susceptibility to DTC. The inheritance of polymorphism of the CYP1B1 codon 119 gene is associated with smoking (p=0.0269), use of hormone replacement therapy (p = 0.0197) and menopausal status (p=0.0317) for patients with DTC. However, for patients with GD, this polymorphism correlated with higher concentrations of FT4 (p=0.0409) and TRAb (p=0.0465). The inheritance in heterozygous for CYP1B1 codon 432 gene was more frequent in patients with papillary carcinoma than in patients with follicular carcinoma (p=0.0243) and the homozygous inheritance correlate with older (p=0.0204) and overweight (p=0.0392) in patients with GD. Women with the inheritance for polymorphic homozygous for CYP1B1 codon 453 correlated with contraceptive use (p=0.0332) in the DTC. Increased number of pregnancies (p=0.0256) and parity (p=0.0141) correlated with women homozygous for the HSD -17?1 gene in GD. We conclude that exogenous and endogenous factors related to sex hormones have considerable individual variability due to polymorphisms of the estrogen metabolic pathway. The different polymorphic individual heritages, which are attributed to the polymorphisms of genes encoding enzymes involved in the production, metabolism and excretion of estrogen should define subpopulations of women who are affected by increased exposure to estrogens and their metabolites, which affect cell growth and can induce cellular damage carcinogens activate the immune response