Orientador: Vera Lúcia Gil da Silva Lopes

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: A patogênese das fendas orais envolve tanto fatores genéticos como ambientais. Mutações que causam fenda labiopalatal (FL±P) em camundongos apontam diretamente para genes candidatos em humanos. Por exemplo, as FL±P foram descritas em modelos animais deficientes ou com mutações nos genes...

Resumo: A patogênese das fendas orais envolve tanto fatores genéticos como ambientais. Mutações que causam fenda labiopalatal (FL±P) em camundongos apontam diretamente para genes candidatos em humanos. Por exemplo, as FL±P foram descritas em modelos animais deficientes ou com mutações nos genes TFAP2A e BMP4, sendo que mutações neste último foram detectadas em casos de FL±P não sindrômica na população chinesa. Os dois genes citados também estão associados, em modelos animais, a alterações da morfogênese de outros órgãos. Objetivou-se investigar o envolvimento dos genes BMP4 e TFAP2A na etiologia da FL±P em uma amostra de pacientes brasileiros por meio de reação em cadeia da polimerase (PCR), digestão com enzima HphI (PCR-RFLP) e sequenciamento direto. A casuística foi composta por 45 indivíduos, classificada, clinicamente, de acordo com a International Clearinghouse for Birth Defects and Surveillance and Ressearch (ICBDSR 2007). Com a finalidade de comparar com a literatura, utilizou-se a divisão em dois grupos: FL±P sindrômica (20 casos), FL±P não sindrômica (25 casos). A análise estatística foi feita com o teste do qui-quadrado. A substituição 538T®C (rs17563) no gene BMP4, anteriormente descrita como associada à FLP na população chinesa e em alguns indivíduos com microforma de FLP, foi encontrada em 34 (75,5%) indivíduos. Utilizou-se grupo controle de 169 indivíduos normais, sem casos de fendas orofaciais em três gerações e sem ascendência oriental. Não houve diferença significativa na freqüência dos genótipos e alelos do polimorfismo rs17563 no gene BMP4 entre os casos com FL±P e o grupo controle (p=0,3347, OR=0,718255, 95%CI, 0,4-1,27). Entretanto, para que a análise estatística seja conclusiva, é necessário aumento do número amostral. Alterações de sequência no gene TFAP2A, descritas como polimorfismos em base de dados genômicos, foram identificadas em cinco casos. Deste modo, não existem evidências de que os genes TFAP2A e BMP4 estejam envolvidos na gênese de FL±P nesta amostra.

Abstract: Information regarding research throughout the years shows that the pathogenesis of cleft lip and palate (CL±P) involves genetic and environmental factors. Mutations that cause CL±P in mice point directly to candidate genes in humans, as TFAP2A and BMP4 gene. The phenotype of animal models...

Abstract: Information regarding research throughout the years shows that the pathogenesis of cleft lip and palate (CL±P) involves genetic and environmental factors. Mutations that cause CL±P in mice point directly to candidate genes in humans, as TFAP2A and BMP4 gene. The phenotype of animal models with mutations in these genes included clefts. Mutations in BMP4 have also been detected in cases of nonsyndromic CL±P in the Chinese population. Considering this, the aim of our study is to investigate the involvement of BMP4 and TFAP2A genes in the etiology of CL±P in the Brazilian population. Mutation screening by direct sequence and enzyme digestion with HphI (PCR-RFLP) were applied. Casuistry was composed by 45 patients, clinically classified by International Clearinghouse for Birth Defects and Surveillance and Ressearch (ICBDSR 2007). To compare with the literature, they were divided in syndromic CL±P (20 cases) and nonsyndromic CL±P (25 cases). Statistical analysis was performed using the chi square. The sample included 45 individuals, separated into two groups: The substitution 538T ® C (rs17563) in the BMP4 gene, previously described as associated with CL±P in the Chinese population and in some individuals with microforms of CLP was found in 34 (75.5%) subjects. A control group of 169 normal subjects, which had no cases of orofacial clefts in three generations and no Oriental ascendancy, was used. There was no significant difference in frequency of genotypes and alleles of rs17563 polymorphism in the gene BMP4 between cases with CL ± P and the control group (p = 0.3347, OR = 0.718255, 95% CI, 0.4 to 1.27). However, further studies with larger samples are necessary to elucidate this aspect. At TFAP2A gene was detected two single nucleotide polymorphisms. Thus, there is no evidence of involvement of TFAP2A and BMP4 genes in the CL±P in this sample.