Resumo: A ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA) são doenças neurodegenerativas sem cura. Ambas se associam, pois uma mutação do tipo expansão no gene ATXN2 pode causar SCA2 (>34 repetições) ou aumentar o risco para ELA (27-34 repetições), também denominada "ELA associada ao gene ATXN2" (ELA-ATXN2). Há lacunas de conhecimento sobre a intersecção anatômica dessas doenças e as relações fisiopatológicas entre a ELA, ELA-ATXN2 e SCA2 ou mesmo entre SCA2 e outras doenças do espectro das ataxias espinocerebelares como a SCA3 e SCA6. Esta tese teve como objetivo caracterizar, sob uma perspectiva clínica e de neuroimagem estrutural utilizando sequências avançadas de ressonância magnética, pacientes com SCA2, SCA3, SCA6, ELA e ELA-ATXN2, explorando diferenças fenotípicas, padrões de imagem e correlações com dados genéticos. No capítulo 1, foi explorada a neuroimagem medular volumétrica e microestrutural da SCA2 em face de outras ataxias espinocerebelares, tendo sido incluídos 16 pacientes com SCA2, 26 pacientes com SCA3, 14 pacientes com SCA6 e 56 controles. No capítulo 2, estudou-se 15 pacientes com ELA esporádica, 16 pacientes com ELA-ATXN2, 17 pacientes com SCA2 e 34 controles, utilizando-se neuroimagem estrutural com técnicas avançadas do cérebro, cerebelo e medula espinhal, bem como análise do padrão lesional em face do mapa de expressão gênica Allen Brain Atlas. No capítulo 1, os resultados evidenciaram redução da área seccional medular e alterações de parâmetros de DTI na SCA2 e SCA3 com cometimento mais significativo da coluna dorsal na SCA2. Não foram observadas diferenças entre pacientes com SCA6 e controles. No capítulo 2 os resultados evidenciaram padrões diferentes de neuroimagem em pacientes com ELA, ELA-ATXN2 e SCA2. Em SCA2, observou-se atrofia significativa do cerebelo, tronco encefálico e medula espinhal, enquanto na ELA-ATXN2 o comprometimento predominante foi medular e do tronco, sem envolvimento cerebelar relevante. A sobreposição entre os mapas de expressão do ATXN2 e as áreas de atrofia em SCA2 pode sugerir toxicidade relacionada a ganho de função da proteína mutada. Na ELA-ATXN2, os achados indicam mecanismos fisiopatológicos distintos, possivelmente mediados pela interação entre ataxina-2, TDP-43 e outros fatores. Este estudo destaca a importância da neuroimagem estrutural como ferramenta para diferenciação diagnóstica e como potencial biomarcador, contribuindo para o melhor entendimento da fisiopatologia das doenças associadas ao gene ATXN2 Ver menos

Abstract: Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are incurable neurodegenerative disorders. Both are linked through pathogenic expansions in the ATXN2 gene: large expansions (>34 CAG repeats) cause SCA2, whereas intermediate expansions (27–34 repeats) increase the risk for ALS, a condition referred to as "ATXN2-associated ALS" (ALS-ATXN2). Gaps remain in our understanding of the anatomical overlap between these disorders and of the pathophysiological relationships among ALS, ALS-ATXN2, and SCA2, as well as between SCA2 and other conditions within the spinocerebellar ataxia spectrum. This thesis aimed to characterize patients with SCA2 and ALS-ATXN2 from a clinical and advanced structural neuroimaging perspective, exploring phenotypic differences, imaging patterns, and correlations with genetic data. In Chapter 1, we investigated volumetric and microstructural spinal cord imaging in SCA2 compared with other spinocerebellar ataxias, including 16 patients with SCA2, 26 with SCA3, 14 with SCA6 and 56 healthy controls. In Chapter 2, we studied 15 patients with sporadic ALS, 16 with ALS-ATXN2, 17 with SCA2, and 34 controls, using advanced structural neuroimaging of the brain, cerebellum, and spinal cord, alongside lesion pattern analysis in relation to Allen Brain Atlas gene expression maps. In Chapter 1, results showed spinal cord cross-sectional area reduction and diffusion tensor imaging abnormalities in both SCA2 and SCA3, with more pronounced dorsal column involvement in SCA2. No significant differences were observed between patients with SCA6 and controls. In Chapter 2, distinct neuroimaging patterns were identified across ALS, ALS-ATXN2, and SCA2. In SCA2, there was marked atrophy of the cerebellum, brainstem, and spinal cord; in ALS-ATXN2, the predominant involvement was in the spinal cord and brainstem, with no relevant cerebellar atrophy. The spatial overlap between ATXN2 expression maps and regions of atrophy in SCA2 suggests a toxic gain-of-function effect of the mutant protein. In contrast, findings in ALS-ATXN2 indicate distinct pathophysiological mechanisms, possibly mediated by the interaction between ataxin-2, TDP-43, and other molecular factors. This work highlights the role of advanced structural neuroimaging as a tool for differential diagnosis and as a potential biomarker, contributing to a deeper understanding of the pathophysiology of ATXN2-related disorders Ver menos