"In silico" analyses of genetic variants associated with periodontal diseases located in candidate "cis"-regulatory elements
Thaynan Escarião da Nobrega
DISSERTAÇÃO
Inglês
T/UNICAMP N669i
[Análises "in silico" de variantes genéticas associadas às doenças periodontais localizadas em elementos "cis"-regulatórios candidatos]
Piracicaba, SP : [s.n.], 2023.
1 recurso online (55 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientador: Marcelo Rocha Marques
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba
Resumo: Introdução: As doenças periodontais (DPs) podem ser definidas como inflamações de origem multifatorial dos tecidos periodontais que pode resultar na perda dentária devido a destruição do periodonto de suporte. Fatores genéticos têm sido associados à patogênese das DPs. No entanto, pouco é...
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Resumo: Introdução: As doenças periodontais (DPs) podem ser definidas como inflamações de origem multifatorial dos tecidos periodontais que pode resultar na perda dentária devido a destruição do periodonto de suporte. Fatores genéticos têm sido associados à patogênese das DPs. No entanto, pouco é sabido sobre como variantes genéticas (VGs) regulam determinados genes que participam do processo de evolução das DPs. VGs podem alterar regiões de elementos cis-regulatórios (ECRs) e estes interferem diretamente na expressão gênica. Objetivo: Avaliar in silico se existem VGs em regiões não codificantes associadas às DPs em sequências de ECRs candidatos. Material e Métodos: Seis traits foram selecionados periodontitis, aggressive periodontitis, periodontal measurement, periodontal pocket, gingival bleeding, e gingival disease para averiguar VGs associadas às DPs no catálogo NHGRI-EBI GWAS. Além disto, uma revisão integrativa foi realizada no PubMed aplicando as palavras-chave "(periodontitis or periodontal or periodontal disease or gingival or gingival disease or gingival bleeding) and (GWAS)". Posteriormente, uma análise qualitativa foi realizada no Genome Browser (GB) para categorizar as VGs das buscas de acordo com sua localização tendo como referência genes codificantes de proteína (CP) e de RNA não codificante (RNC). As VGs localizadas em região não codificante foram analisadas quanto à presença de elementos regulatórios no GB usando as bases de dados ENCODE cCRES e GeneHancer. Foi efetuada uma avaliação da interação entre elementos regulatórios e prováveis genes alvo, bem como a expressão tecidual destes genes. Por último, a base de dados para sítios de ligação de FTs JASPAR foi utilizada para predizer sítios de FTs e a ferramenta de comparação de motif Tomtom para quantificar alteração de motif destes sítios. Resultados: 148 artigos foram lidos na íntegra para verificar a elegibilidade de acordo com critérios pré-estabelecidos. 82 artigos foram incluídos e 66 artigos foram excluídos. 788 VGs foram obtidas de artigos elegíveis e análises in silico foram realizadas no GB. Mais de 10% das VGs estavam em região exônicas. Para genes CP observou-se que 30 VGs estavam em região regulatória em ambas as bases de dados. Três VGs em região intrônica de gene RNC estavam localizadas em elemento regulatório candidato. Genes que foram previamente descritos associados com patogênese da DPs, como IL37 (CP) e CDKN2B-AS1 (RNC) foram preditos na análise de interação conduzida entre ECRs e genes. Análise de motif do rs904310 (G>A), que está associado com o sítio de ligação do FT NFYB, revelou melhor afinidade pelo alelo alternativo A (p = 6.45x10-4) que o G (p = 3.72x10-3). Esta variante intrônica está associada com os genes SNRPN (CP) e ENSG00000286110 (RNC). Espera-se que ensaios de validação funcional possam confirmar se a presença destas VGs regula a expressão dos genes preditos. Conclusão: Conclui-se que existem VGs em regiões não codificantes associadas às DPs em sequências de ECRs candidatos quando analisadas in silico
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Abstract: Introduction: Periodontal diseases (PDs) can be defined as multifactorial inflammation of the periodontal tissues that can result in tooth loss due to supporting periodontium destruction. Genetic factors have been associated with PDs pathogenesis. However, little is known about how genetic...
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Abstract: Introduction: Periodontal diseases (PDs) can be defined as multifactorial inflammation of the periodontal tissues that can result in tooth loss due to supporting periodontium destruction. Genetic factors have been associated with PDs pathogenesis. However, little is known about how genetic variants (GVs) regulate certain genes that participate in PDs evolution process. GVs can alter regions of cis-regulatory elements (CREs) and these directly interfere in gene expression. Objective: To evaluate in silico whether there are GVs in non-coding regions associated with PDs in sequences of candidate CREs. Material and Methods: Six selected traits namely periodontitis, aggressive periodontitis, periodontal measurement, periodontal pocket, gingival bleeding, and gingival disease were used to search GVs associated with PDs on NHGRI-EBI GWAS catalog. Also, an integrative review was performed on PubMed applying the keywords "(periodontitis or periodontal or periodontal disease or gingival or gingival disease or gingival bleeding) and (GWAS)". Subsequently, a qualitative analysis was carried out on Genome Browser (GB) to categorize GVs found in the searches according to their location having as a reference both protein-coding (PC) and non-coding RNA (NCR) genes. GVs located in non-coding region were analyzed for the presence of regulatory elements on GB using ENCODE cCRES and GeneHancer databases. Furthermore, an interaction evaluation between regulatory elements and probable target genes was made, as well as tissue expression of these genes. Finally, JASPAR TF binding site database was used to predicted binding sites for TF and Tomtom motif comparison tool to quantify motif alteration of these binding sites. Results: 148 articles were read entirety to verify the eligibility according to pre-established criteria. 82 articles were included for further analysis and 66 articles were excluded. 788 GVs were obtained from eligible articles and in silico analyses were performed on GB. More than 10% of the GVs were in exonic region. For PC genes it was found that 30 GVs were in regulatory regions by both regulatory databases. Three GVs in intronic region of NCR gene were in a candidate regulatory element. Genes that were previously described to be involved with PDs pathogenesis, such as IL37 (PC) and CDKN2B-AS1 (NCR), were predicted in interaction analysis conducted between CREs and genes. Motif analysis of rs904310 (G>A) which is associated with NFYB TF binding site revealed better affinity for alternate allele A (p = 6.45x10-4) than G (p = 3.72x10-3). This intronic variation is related to both SNRPN (PC) and ENSG00000286110 (NCR) genes. It is expected that functional validation assays can confirm whether the presence of these GVs regulate expression of predicted genes. Conclusion: It is concluded there are GVs in non-coding region associated with PDs in sequences of candidate CREs when analyzed in silico
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Aberto
Marques, Marcelo Rocha, 1976-
Orientador
Silva, Marco Antonio Dias da
Avaliador
Line, Sergio Roberto Peres, 1963-
Avaliador
"In silico" analyses of genetic variants associated with periodontal diseases located in candidate "cis"-regulatory elements
Thaynan Escarião da Nobrega
"In silico" analyses of genetic variants associated with periodontal diseases located in candidate "cis"-regulatory elements
Thaynan Escarião da Nobrega