Orientador: Mario José Abdalla Saad

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas

Resumo: A metformina é atualmente o tratamento medicamentoso de primeira linha para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2), no entanto, apesar de seu evidente efeito hipoglicemiante, seus mecanismos de ação permanecem em parte desconhecidos e controversos, principalmente quando relacionados ao fígado....

Resumo: A metformina é atualmente o tratamento medicamentoso de primeira linha para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2), no entanto, apesar de seu evidente efeito hipoglicemiante, seus mecanismos de ação permanecem em parte desconhecidos e controversos, principalmente quando relacionados ao fígado. Recentemente, observou-se que a droga influencia a captação do radiofármaco 18F –fluordesoxiglicose (18F-FDG) por enterócitos, o que sugere o intestino como potencial alvo terapêutico, no entanto, nenhum estudo anterior avaliou a importância quantitativa do trato gastrointestinal no efeito anti-hiperglicêmico da metformina e qual a inter-relação que se estabeleceria entre o intestino e o fígado neste cenário. Este trabalho se propôs a investigar o papel da metformina na captação intestinal de glicose e suas consequências sobre a neoglicogênese hepática. Em pacientes diabéticos e camundongos, o principal local de ação do fármaco foi o intestino, aumentando a captação de glicose, avaliada por PET-CT com 18F-FDG. Em camundongos e células CaCo2, esse aumento resultou da maior expressão de GLUT1 e GLUT2, secundária à ATF4 e AMPK, respectivamente. Na hiperglicemia, houve aumento da produção de lactato (reduzindo o pH e os níveis de bicarbonato na veia porta) e acetato no intestino, modulando a piruvato carboxilase hepática, MPC1/2 e FBP1, o que prejudica a neoglicogênese. Na normoglicemia, o aumento na captação intestinal de glicose induzido pela metformina foi acompanhado por hipoglicemia na veia porta, gerando um mecanismo contrarregulatório que evita reduções ou até aumenta a produção hepática de glicose. Assim, consideramos que o primeiro local de ação da metformina é o intestino e que novos mecanismos de ação para seu potencial efeito terapêutico podem decorrer do crosstalk intestino - fígado, através de metabólitos intestinais que desempenham papel relevante no controle da produção hepática de glicose e, portanto, da hiperglicemia em diabéticos tipo 2

Abstract: A metformina é atualmente o tratamento medicamentoso de primeira linha para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2), no entanto, apesar de seu evidente efeito hipoglicemiante, seus mecanismos de ação permanecem em parte desconhecidos e controversos, principalmente quando relacionados ao fígado....

Abstract: A metformina é atualmente o tratamento medicamentoso de primeira linha para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2), no entanto, apesar de seu evidente efeito hipoglicemiante, seus mecanismos de ação permanecem em parte desconhecidos e controversos, principalmente quando relacionados ao fígado. Recentemente, observou-se que a droga influencia a captação do radiofármaco 18F –fluordesoxiglicose (18F-FDG) por enterócitos, o que sugere o intestino como potencial alvo terapêutico, no entanto, nenhum estudo anterior avaliou a importância quantitativa do trato gastrointestinal no efeito anti-hiperglicêmico da metformina e qual a inter-relação que se estabeleceria entre o intestino e o fígado neste cenário. Este trabalho se propôs a investigar o papel da metformina na captação intestinal de glicose e suas consequências sobre a neoglicogênese hepática. Em pacientes diabéticos e camundongos, o principal local de ação do fármaco foi o intestino, aumentando a captação de glicose, avaliada por PET-CT com 18F-FDG. Em camundongos e células CaCo2, esse aumento resultou da maior expressão de GLUT1 e GLUT2, secundária à ATF4 e AMPK, respectivamente. Na hiperglicemia, houve aumento da produção de lactato (reduzindo o pH e os níveis de bicarbonato na veia porta) e acetato no intestino, modulando a piruvato carboxilase hepática, MPC1/2 e FBP1, o que prejudica a neoglicogênese. Na normoglicemia, o aumento na captação intestinal de glicose induzido pela metformina foi acompanhado por hipoglicemia na veia porta, gerando um mecanismo contrarregulatório que evita reduções ou até aumenta a produção hepática de glicose. Assim, consideramos que o primeiro local de ação da metformina é o intestino e que novos mecanismos de ação para seu potencial efeito terapêutico podem decorrer do crosstalk intestino - fígado, através de metabólitos intestinais que desempenham papel relevante no controle da produção hepática de glicose e, portanto, da hiperglicemia em diabéticos tipo 2