Influência de variantes genéticas em moduladores da serotonina no risco, agressividade e prognóstico de pacientes com câncer de orofaringe [recurso eletrônico]
Gabriela Souza Rodrigues de Queiroz
DISSERTAÇÃO
Multilíngua
T/UNICAMP Q32i
[Influence of genetic variants in serotonin modulators on the risk, agressivity and prognossis of patients with oropharynxal cancer]
Campinas, SP : [s.n.], 2023.
1 recurso online (76 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientadores: Gustavo Jacob Lourenço, Carmen Silvia Passos Lima
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: Além do seu papel na regulação das emoções, a serotonina (5-HT) foi associada com a proliferação de células tumorais. A 5-HT é sintetizada pelas enzimas da família triptofano-hidroxilase (TPH), encontrada em duas isoformas: TPH1 e TPH2. Após a sua produção, a 5-HT é captada por receptores...
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Resumo: Além do seu papel na regulação das emoções, a serotonina (5-HT) foi associada com a proliferação de células tumorais. A 5-HT é sintetizada pelas enzimas da família triptofano-hidroxilase (TPH), encontrada em duas isoformas: TPH1 e TPH2. Após a sua produção, a 5-HT é captada por receptores específicos, incluindo o HTR1D. Variações genéticas de nucleotídeo único (SNVs) na região flanqueadora dos genes TPH1 (rs623580, T>A), TPH2 (rs4570625, G>T) e HTR1D (rs674386, G>A) podem modular a síntese da 5-HT e influenciar o desenvolvimento de tumores. No entanto, não foram descritos os efeitos dessas SNVs no câncer de orofaringe (COF). Assim, o objetivo desse estudo foi verificar a influência dos genótipos das referidas SNVs no risco de ocorrência do COF, nas características do tumor e na sobrevida livre de evento (SLE) e sobrevida global (SG) dos pacientes com COF. O DNA de 251 pacientes com COF e 254 controles foi analisado por PCR em tempo real com ensaios TaqMan®. A atividade de transcrição do TPH1 rs623580 e do HTR1D rs674386 foi estudada em linhagem celular de carcinoma de faringe humano (FaDu) por ensaio da luciferase. As diferenças entre os grupos foram calculadas por meio dos testes de Fisher ou ?2, teste t e pela regressão logística múltipla. As análises de SLE e SG foram obtidas pelos métodos de Kaplan-Meier e regressão de Cox. As frequências do genótipo TT (44,8% vs. 34,6%; p= 0,03) e do alelo T (66,3% vs. 59,8%; p= 0,02) do TPH1 foram maiores em pacientes do que em controles. Indivíduos com genótipo TT e com o alelo T estiveram sob risco cerca de 2,0 (intervalo de confiança (IC) 95%: 1,05-4,07) e 1,5 (IC 95%: 1,05-1,91) vezes maior de desenvolver o COF do que os outros. A frequência dos genótipos HTR1D GG ou GA foi mais comum em pacientes com tumores invasivos (91,5% vs. 80,6%, p= 0,01), ainda, pacientes com os referidos genótipos apresentaram pior SLE (taxa de risco (HR): 1,66, IC: 1,01-2,77, p= 0,04). As atividades de transcrição da luciferase foram 25,5% (p= 0,03) e 57,4% (p= 0,008) menores em células FaDu transfectadas com os plasmídeos com os alelos TPH1 T e HTR1D G, quando comparados aos outros, respectivamente. Nossos dados sugerem que SNVs em genes moduladores da 5-HT podem influenciar o surgimento e a progressão do COF
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Abstract: In addition to its role in regulating emotions, serotonin (5-HT) has been associated with the proliferation of tumor cells. 5-HT is synthesized by enzymes of the tryptophan hydroxylase (TPH) family, which are found in two isoforms: TPH1 and TPH2. After production, 5-HT is taken up by...
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Abstract: In addition to its role in regulating emotions, serotonin (5-HT) has been associated with the proliferation of tumor cells. 5-HT is synthesized by enzymes of the tryptophan hydroxylase (TPH) family, which are found in two isoforms: TPH1 and TPH2. After production, 5-HT is taken up by specific receptors, including HTR1D. Single nucleotide variations (SNVs) in the flanking region of the TPH1 (rs623580, T>A), TPH2 (rs4570625, G>T), and HTR1D (rs674386, G>A) genes can modulate 5-HT synthesis and influence tumor development. However, the effects of these SNVs on oropharyngeal cancer (OPC) have not been described. Therefore, the aim of this study was to investigate the influence of the genotypes of these SNVs on the risk of OPC, tumor characteristics, and event-free survival (EFS) and overall survival (OS) of patients with the disease. The DNA of 251 OPC patients and 254 controls was analyzed by real time PCR, using TaqMan® assays. The transcriptional activity of TPH1 rs623580 and HTR1D rs674386 was studied in the human pharyngeal carcinoma cell line (FaDu) using luciferase assays. Differences between groups were calculated using Fisher's or chi-square tests, t-tests, and multiple logistic regression. EFS and OS analyses were obtained using the Kaplan-Meier and Cox regression methods. The frequencies of the TT genotype (44.8% vs. 34.6%, p= 0.03) and T allele (66.3% vs. 59.8%, p= 0.02) of TPH1 were higher in patients than in controls. Individuals with the TT genotype and the T allele were at about 2.0 (95% confidence interval (CI): 1.05-4.07) and 1.5 (95% CI: 1.05-1.91) times higher risk of developing OPC than others. Among patients, the frequency of HTR1D GG or GA genotypes was more common in those with invasive tumors (91.5% vs. 80.6%, p= 0.01), and patients with these genotypes had worse EFS (hazard ratio (HR): 1.66, CI: 1.01-2.77, p= 0.04). Luciferase transcriptional activities were 25.5% (p= 0.03) and 57.4% (p= 0.008) lower in FaDu cells transfected with TPH1 T and HTR1D G alleles-containing plasmids, respectively, compared to others. Our data suggest that SNVs in modulatory genes of 5-HT may influence the onset and progression of OPC
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Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
Lourenço, Gustavo Jacob, 1978-
Orientador
Maurer-Morelli, Cláudia Vianna, 1966-
Avaliador
Ortega, Manoela Marques
Avaliador
Lima, Carmen Silvia Passos, 1957-
Coorientador
Influência de variantes genéticas em moduladores da serotonina no risco, agressividade e prognóstico de pacientes com câncer de orofaringe [recurso eletrônico]
Gabriela Souza Rodrigues de Queiroz
Influência de variantes genéticas em moduladores da serotonina no risco, agressividade e prognóstico de pacientes com câncer de orofaringe [recurso eletrônico]
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