Resumo: A expectativa de vida vem aumentando consideravelmente ao longo dos anos, e estudos voltados para o tratamento de doenças associadas ao envelhecimento vem crescendo vem crescendo, principalmente no que se refere à busca de fármacos para o tratamento de doenças neurodegenerativas que afetam a população idosa. A doença de Alzheimer (DA) é o principal tipo de demência senil, caracterizada por comprometimento cognitivo, associado a um déficit colinérgico, e em fases intermediárias e avançadas, também apresenta comprometimento motor progressivo e acaba levando o paciente ao óbito. Apesar da gravidade da doença, o arsenal terapêutico é muito limitado, e os marcadores histológicos e bioquímicos são alvos para o desenvolvimento de candidatos a fármacos. Este trabalho teve como objetivo sintetizar compostos acil-hidrazônicos e chalconas contendo em sua estrutura o grupo 1,3-benzodioxola e avaliar o seu efeito inibitório sobre as enzimas acetilcolinesterase (AChE) e beta-secretase (BACE-1), e também frente à agregação do peptídeo beta-amiloide. A primeira enzima hidrolisa a acetilcolina, principal neurotransmissor associado à memória e cognição, e a segunda, atua no processamento anormal da proteína precursora do amiloide, resultando em fragmento peptídico com propriedades auto-agregantes (A?42). Os oligômeros têm elevada neurotoxicidade, e substâncias capazes de bloquear ou diminuir esse processo de oligomerização e formação de fibrilas são de interesse como potenciais candidatos a fármacos. Foram obtidos 14 compostos e alguns apresentaram efeito inibitório significativo. A sua potência foi comparada a de análogos estruturais que não possuem o grupo benzodioxola. A grande maioria é menos potente que este último. Estudos de docking molecular revelaram a importância do grupo para interação com resíduos-chave no sítio ativo das enzimas. Dentre os compostos sintetizados, a acil-hidrazona derivada da condensação entre a hidrazida do ácido 3-carboxi-4-quinolona e do piperonal, que foi ativa frente aos três alvos testados, sendo mais ativa frente à AChE com valor de IC50 na faixa nanomolar Ver menos

Abstract: Life expectancy has increased considerably over the years, and studies aimed at the treatment of diseases associated with aging have been growing, especially with regard to the search for drugs for the treatment of neurodegenerative diseases that affect the elderly population. Alzheimer's disease (AD) is the main type of senile dementia, characterized by cognitive impairment, associated with a cholinergic deficit, and in intermediate and advanced stages, it also presents progressive motor impairment and ends up leading the patient to death. Despite the severity of the disease, the therapeutic arsenal is very limited, and histological and biochemical markers are targets for the development of drug candidates. This work aimed to synthesize acyl-hydrazonic compounds and chalcones containing the 1,3-benzodioxole group in their structure and to evaluate their inhibitory effect on acetylcholinesterase (AChE) and beta-secretase (BACE-1) enzymes, as well as against aggregation of beta-amyloid peptide. The first enzyme hydrolyzes acetylcholine, the main neurotransmitter associated with memory and cognition, and the second acts on the abnormal processing of the amyloid precursor protein, resulting in a peptide fragment with self-aggregating properties (A?42). Oligomers have high neurotoxicity, and substances capable of blocking or decreasing this oligomerization process and fibril formation are of interest as potential drug candidates. Fourteen compounds were obtained and some of them showed a significant inhibitory effect. Its potency was compared to structural analogues lacking the benzodioxol group. The vast majority are less potent than the latter. Molecular docking studies revealed the importance of the group for interaction with key residues in the active site of enzymes. Among the compounds synthesized, the acyl-hydrazone derived from the condensation between the hydrazide of 3-carboxy-4-quinolone acid and piperonal, which was active against the three targets tested, being more active against AChE with IC50 value in the nanomolar range Ver menos