Resumo: Os avanços na área da imunoterapia do câncer têm revolucionado a clínica médica. As abordagens que exploram os mecanismos de imunossupressão que previnem a imunidade antitumoral empregam diversas ferramentas como por exemplo, anticorpos, vacinas, citocinas ou células engenheiradas, que podem estimular o sistema imune a eliminar as células tumorais. O câncer de mama é uma relevante questão de saúde pública, consistindo-se na maior causa de morte em mulheres. O câncer de mama triplo negativo é o que possui pior prognóstico e devido as características fenotípicas destes tumores, atualmente não existe um tratamento eficiente à maioria das pacientes diagnosticadas, justificando-se a necessidade de desenvolver novas estratégias terapêuticas. Neste projeto, desenvolvemos vacinas antitumorais derivadas de células tumorais geneticamente modificadas que apresentam os ligantes imunomodulatórios TNFSF 4-1BBL, OX-40L e a citocina GM-CSF. Os ligantes TNFSF têm capacidade de coestimular as células T, elevando sua ativação e proliferação, enquanto a citocina GM-CSF tem relevante atuação na atividade de células dendríticas. Dados prévios de nosso grupo, demonstram que algumas combinações de vacinas antitumorais podem promover um aumento na proliferação de células T, produção de interferon gama, inibição de células T regulatórias e potencialização da citotoxicidade antitumoral mediada por células T. Dessa forma, estabelecemos linhagens tumorais a partir de células primárias humanas provenientes de amostra clínica de uma paciente com TNBC após quimioterapia neoadjuvante, que foi fornecida pelo biobanco do CAISM – UNICAMP. Esta linhagem foi geneticamente modificada para a geração de vacinas antitumorais expressando os ligantes de OX-40 e de 4-1BB e nós realizamos ensaios "in vitro" para avaliar a atividade antitumoral. foi possível constatar que as vacinas impulsionam a resposta imune de linfócitos T de voluntários sadios e de pacientes com TNBC, elevando a produção de IL-2, IFN-y e a atividade antitumoral. Os ensaios experimentais mostraram que as vacinas derivadas de tumor induziram uma produção aumentada de citocinas imunomoduladoras e melhora na atividade antitumoral Ver menos

Abstract: Advances in the field of cancer immunotherapy have been revolutionizing clinical medicine. The approaches to explore inhibition of immunosuppressive mechanisms that prevent antitumor immunity employ several tools like antibodies, vaccines, cytokines or engineered cells, that may stimulate the immune system to eliminate cancer cells. Breast cancer is a relevant public health issue, consisting of the leading cause of death in women. The triple negative breast cancer (TNBC) has the worst prognosis and due to these tumors phenotypic characteristics, there is no currently efficient treatment to the majority of diagnosed patients, justifying the need to investigate new therapeutic strategies. In this project, we developed antitumor vaccines, derived from genetically modified tumor cells, that harbor immunomodulatory ligands TNFSF 4-1BBL, OX-40L and the cytokine GM-CSF. The TNFSF ligands have the ability to costimulate T cells, enhancing its activation and proliferation, while the cytokine GM-CSF has a relevant role boosting the activity of dendritic cells. Previous data from our research group demonstrate that combinations of antitumor vaccines can promote an increase in the proliferation of T cells, production of interferon gamma, inhibition of regulatory T cells and potentiation of antitumor cytotoxicity mediated by T cells. Therefore we have established tumoral lineages from human primary cells, isolated from a clinical sample of a TNBC patient , previously submitted to neoadjuvant chemotherapy, that was collected by the biobank of CAISM – UNICAMP. These primary cells were genetically modified for the generation of antitumor vaccines expressing OX-40 and 4-1BB ligands, and we performed "in vitro" assays to evaluate antitumor activity . The experimental assays have shown that tumor-derived vaccines induced an increased production of immunomodulatory citokines and enhanced antitumor activity Ver menos