O excesso de glicocorticóide, durante a gestação em camundongos prejudica a recuperação das células beta-pancreáticas da prole [recurso eletrônico] : The excess of glucocorticoid, during gestation in mice, impairs the recovery of offspring's pancreatic beta-cells
Cristiane dos Santos
TESE
Multilíngua
T/UNICAMP Sa59e
[The excess of glucocorticoid, during gestation in mice, impairs the recovery of offspring's pancreatic beta-cells]
Campinas, SP : [s.n.], 2021.
1 recurso online (97 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientadores: Antonio Carlos Boschiero, Alex Rafacho
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Resumo: As ilhotas pancreáticas apresentam alta plasticidade, que inclui habilidade de recuperação parcial da massa de células beta após um insulto neonatal, como por exemplo, aquele produzido pela administração de estreptozotocina (STZ) para roedores. O excesso de glicocorticoides (GCs) durante a...
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Resumo: As ilhotas pancreáticas apresentam alta plasticidade, que inclui habilidade de recuperação parcial da massa de células beta após um insulto neonatal, como por exemplo, aquele produzido pela administração de estreptozotocina (STZ) para roedores. O excesso de glicocorticoides (GCs) durante a gestação, oriundo tanto do tratamento com GCs sintéticos quanto pelo aumento dos níveis endógenos, podem predispor a alterações no pâncreas endócrino da prole adulta, no entanto seu efeito sobre a capacidade de recuperação das ilhotas não tem sido descrito. Para investigar esses efeitos, prenhes C57BL/6J foram tratadas com dexametasona (DEX) (D) ou salina (C) durante o último terço da gestação. No sexto dia pós-natal, as proles foram tratadas com STZ (S) ou solução veículo (C), resultando em quatro grupos experimentais: CC, CS, DC e DS. Análises funcionais e moleculares foram realizadas na prole com 25 e 225 dias de vida. O tratamento pré-natal com DEX promoveu baixo peso ao nascer nas proles, característico de modelos de programação fetal. Aos 25 dias de vida, as proles que receberam STZ apresentaram redução na massa de células beta e paralelo aumento na massa de células alfa, hiperglicemia e intolerância a glicose, sem qualquer efeito aditivo da DEX. Esses resultados foram corroborados pela expressão genica dos hormônios pancreáticos. Aos 225 dias de vida, ambas as proles STZ apresentaram recuperação parcial da massa de células beta, porém permaneceram com intolerância á glicose e sem qualquer alteração na sensibilidade periférica á insulina. A exposição pré-natal a DEX predispôs a prole adulta a sustentada hiperglicemia e reduzida função das ilhotas pancreáticas, a julgar pela menor secreção de insulina e maior concentração de glucagon circulante, que foram associadas a exacerbada intolerância á glicose nos animais DS. Além disso, a partir da utilização de animais transgênicos, observamos que o nocaute célula beta específico do HNF4alfa resultou em maior intolerância á glicose na prole DS. Nossos resultados indicam que a exposição materna ao excesso de GC, predispõe a prole a menor capacidade de recuperação da função do pâncreas endócrino após um insulto pós-natal com STZ. Este estudo alerta sobre a importância de discretos níveis de GCs durante a gestação e para um estilo de vida pós-natal saudável, uma vez que a combinação de fatores adversos, ocorridos durante o período pré e pós-natal, acentua a suscetibilidade á desordens metabólicas na vida adulta, tais como Diabetes Mellitus
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Abstract: The pancreatic islets exhibit cellular plasticity that includes the capability to recover beta-cell mass after a significant loss (e.g., induced by streptozotocin (STZ) in neonatal rodents). The glucocorticoid (GC) excess during late pregnancy, resulting from treatment with synthetic GC or...
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Abstract: The pancreatic islets exhibit cellular plasticity that includes the capability to recover beta-cell mass after a significant loss (e.g., induced by streptozotocin (STZ) in neonatal rodents). The glucocorticoid (GC) excess during late pregnancy, resulting from treatment with synthetic GC or high endogenous levels, increases the risk of metabolic dysfunction in offspring, but its effect on beta-cell recovery is unknown. To investigate these effects, pregnant mice were administered vehicle or dexamethasone (DEX) in the third period of gestation. Pups on postnatal day (PN) 6 were treated with STZ or vehicle solution, resulting in four experimental groups: CC, CS, DC and DS. Functional and molecular analyses were performed in male offspring on PN25 and PN225. Prenatal DEX treatment resulted in low birthweight, a marker of fetal programming. At PN25, both the STZ-treated offspring developed hyperglycemia and lower alpha-cell mass, in parallel with higher ?-cells mass and glucose intolerance, with no impact of prenatal DEX on such parameters. These results were corroborated by the genetic expression of pancreatic hormones. At PN225, the beta-cell mass was partially reconstituted in the STZ-treated mice, but they remained glucose-intolerant, irrespective to be insulin sensitive. Prenatal DEX exposure predisposed adult offspring to sustained hyperglycemia and reduced islet function (lower insulin and higher glucagon response to glucose) that paralleled with an exacerbated glucose intolerance in DS mice. ?-cell-specific knockdown of the Hnf4? in mice from the DS group resulted in exacerbated glucose intolerance. We conclude that high GC exposure during the prenatal period, predisposes the offspring to a lesser ability to recover the islets’ function after a postnatal insult with STZ. This study alerts the importance of proper management of exogenous GCs during pregnancy and a healthy postnatal lifestyle since the combination of adverse factors during the prenatal and postnatal period accentuates the predisposition to metabolic disorders in adult life, such as Diabetes Mellitus
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Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
Boschero, Antonio Carlos, 1943-
Orientador
Rafacho, Alex
Coorientador
Barbosa, Helena Cristina de Lima, 1978-
Avaliador
Bordin, Silvana, 1962-
Avaliador
Torsoni, Marcelo Alberto
Avaliador
O excesso de glicocorticóide, durante a gestação em camundongos prejudica a recuperação das células beta-pancreáticas da prole [recurso eletrônico] : The excess of glucocorticoid, during gestation in mice, impairs the recovery of offspring's pancreatic beta-cells
Cristiane dos Santos
O excesso de glicocorticóide, durante a gestação em camundongos prejudica a recuperação das células beta-pancreáticas da prole [recurso eletrônico] : The excess of glucocorticoid, during gestation in mice, impairs the recovery of offspring's pancreatic beta-cells
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