Resumo: A tuberculose é a doença infecciosa que mais mata no mundo e a crescente resistência de bactérias aos mais diversos antibióticos torna essa doença, causada pelo patógeno Mycobacterium tuberculosis, um problema urgente de saúde global. Uma estratégia para superar esse desafio é o desenvolvimento de novos complexos metálicos com atividade antibacteriana, pois os íons metálicos tem o potencial de atuar com eficácia em diversos alvos moleculares da bactéria. Para isso foram sintetizados e caracterizados complexos de Ag(I) com ligantes isômeros de ácidos fluoroantranílicos, cuja a atividade contra cepas de M. tuberculosis resistentes e formadoras de biofilme é reportada na literatura. Quatro complexos denominados de Ag4fa, Ag5fa, Ag6fa e Ag4,5fa foram caracterizados por análises elementar e termogravimétrica, espectrometria de massas (EM), espectroscopia no infravermelho (IV) e de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H, 13C e {15N,1H}, que revelaram uma proporção 1:1 metal:ligante e coordenação pelos átomos de nitrogênio do grupo amina e de oxigênio do carboxilato. A estrutura cristalina do complexo Ag5fa resolvida por difração de raios X (DRX) de monocristal confirma esses resultados e revela uma estrutura polimérica do complexo. Foi observada pronunciada atividade in vitro dos complexos Ag4fa, Ag5fa e Ag6fa frente a M. tuberculosis (MIC90 entre 2,6 e 4,2 ?g/mL) e moderada contra outras bactérias Gram positivas e Gram negativas. Além disso, esses complexos também exibiram citotoxicidade in vitro para diversas células tumorais, em especial para adenocarcinoma epitelial colorretal (IC50 = 2,1 ?g/mL e SI >3) e não foram capazes de causar mutagenicidade como evidenciado pelo teste de Ames. Os ligantes fluoroantranílicos também foram um objeto de estudo teórico por DFT, relacionando os resultados dos cálculos com as suas propriedades espectroscópicas de fluorescência e também por docking molecular afim de prever interações distintas de cada isômero fluoroantranílico com proteínas alvo pertencentes à via de biossíntese do triptofano em bactérias M. tuberculosis. Além disso, uma série de complexos de Cu(II) com 6fa e ligantes auxiliares (bipiridina, fenantrolina e 4,4’-dimetilbipiridina) e um complexo de Pd(II) com o fármaco antimicobacteriano cicloserina também foram sintetizados. Apesar da atividade biológica desses complexos ainda não ter sido avaliada, a caracterização dos mesmos é apresentada com uma perspectiva de novos trabalhos para investigá-los com mais detalhes não só na parte estrutural, mas também como potencial aplicação na química medicinal Ver menos

Abstract: Tuberculosis is a disease caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis. It is one of the infectious diseases that most kills worldwide and the emerging bacterial resistance to the most diverse antibiotics makes it an urgent global health problem. One strategy to overcome this challenge is the development of new metal complexes with antibacterial activity, as metal ions have the potential to effectively affect several molecular targets inside the bacterial cell. For this purpose, fluoroanthranilic acid isomers were selected as ligands due to their activity against resistant and biofilm-forming M. tuberculosis. Four complexes identified as Ag4fa, Ag5fa, Ag6fa and Ag4,5fa were characterized by elemental and thermogravimetric analysis, mass spectrometry (MS), infrared (IR) and 1H, 13C and {15N,1H} nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, which revealed a 1:1 metal:ligand ratio and coordination by the nitrogen atoms of the amine moiety and oxygen atoms of the carboxylate group. The crystal structure of the Ag5fa complex was determined by single crystal X-ray diffraction (XRD) confirming the proposed structure and revealing a polymeric structure for this complex. Significant in vitro activity of Ag4fa, Ag5fa and Ag6fa complexes was observed against M. tuberculosis (MIC90 between 2.6 and 4.2 ?g/mL), while the activity was lower against other Gram-positive and Gram-negative bacteria. In addition, the complexes also exhibited in vitro cytotoxicity against several tumor cells, especially colorectal epithelial adenocarcinoma (IC50 = 2.1 ?g/mL and SI >3) and were not mutagenic according to Ames test. Fluoroanthranilic ligands were also object of theoretical study by density functional theory (DFT) by comparing the calculated data with their spectroscopic properties of fluorescence, and also by molecular docking in order to predict distinct interactions of each fluoroanthranilic isomer with target proteins of the tryptophan biosynthesis pathway in M. tuberculosis bacteria. Furthermore, a series of Cu(II) complexes with 6fa and auxiliary ligands (bipyridine, phenanthroline and 4,4’-dimethylbipyridine) and one complex of Pd(II) with the antimycobacterial drug cycloserine were also synthesized. Although the biological activity of these complexes has not yet been evaluated, their characteriza Ver menos