Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas [recurso eletrônico]
Rocío Marisol Espinoza Chávez
TESE
Português
T/UNICAMP Es65o
[Optimization of benzimidazole and imidazole derivatives against Chagas disease]
Campinas, SP : [s.n.], 2021.
1 recurso online (426 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientador: Luiz Carlos Dias
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Resumo: A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada que tem se expandido em diversas partes do globo, tornando-se preocupação mundial por não contar, na atualidade, com a existência de um fármaco que seja eficaz em todas as fases da doença e por afetar, principalmente, populações...
Ver mais
Resumo: A doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada que tem se expandido em diversas partes do globo, tornando-se preocupação mundial por não contar, na atualidade, com a existência de um fármaco que seja eficaz em todas as fases da doença e por afetar, principalmente, populações vulneráveis, com difícil acesso ao diagnóstico e tratamento, condições nas quais a doença pode chegar a ser mortal. Assim, mediante uma abordagem baseada no desenho e otimização de compostos por estratégias da química medicinal, em duas series estudadas em paralelo, imidazol-piperazina e benzimidazólica, buscou-se descobrir novos compostos ativos contra o Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas, e contribuir à descoberta de novos fármacos para combatê-la. A série imidazólica, desenvolvida como subclasse de uma série explorada previamente pelo grupo de pesquisa, foi estudada com o objetivo de construir a relação estrutura-atividade da série, baseada no perfil biológico contra o T. cruzi, assim como perfilar compostos metabolicamente estáveis mediante uma exploração robusta com diferentes modificações estruturais. A série benzimidazólica, amplamente estudada no grupo de pesquisas com um bom perfil inibitório contra a enzima cruzaína e o T. cruzi, foi estudada com o objetivo de otimizar o perfil metabólico, sem perder atividade biológica, mediante uma abordagem baseada em três considerações: análise da exploração prévia, de pontos susceptíveis ao metabolismo e de inspeção por docagem molecular. Deste modo, foram sintetizados 63 compostos finais correspondentes às duas séries: imidazol-piperazina e benzimidazólica. Os compostos que mais destacaram não apresentaram citotoxicidade em células de mamíferos, obtiveram valores de IC50 ~ 10 µM contra o T. cruzi e boa estabilidade metabólica, segundo valores de clearance microssomal in vitro (CLint,u,M ~ 30 L/h/kg e CLint,u,H ~ 1,6 L/h/kg), sendo dois compostos selecionados para avaliação de parasitemia. Assim, os derivados selecionados, correspondentes à série imidazol-piperazina, 129 e 130, reduziram a parasitemia em até 51% e 38%, respectivamente, em uma dose de 150mg/kg no pico máximo de infecção, contudo obtiveram uma redução de parasitemia menor do que a obtida pelo fármaco Benznidazol, 98%, revelando que são bons compostos protótipos, mas que precisam ser otimizados estruturalmente para melhorar o perfil farmacocinético, o qual pode ser o responsável pela parasitemia obtida
Ver menos
Abstract: Chagas disease is a neglected tropical disease that has expanded to various parts of the globe, becoming a worldwide concern for not currently having a drug that is effective in all phases of the disease and for affecting, mainly, vulnerable populations, with difficult access to diagnosis...
Ver mais
Abstract: Chagas disease is a neglected tropical disease that has expanded to various parts of the globe, becoming a worldwide concern for not currently having a drug that is effective in all phases of the disease and for affecting, mainly, vulnerable populations, with difficult access to diagnosis and treatment, conditions in which the disease can be fatal. Thus, through an approach based on the design and optimization of compounds by medicinal chemistry strategies, in two series studied in parallel, imidazol-piperazine and benzimidazole, we seek to discover new active compounds against Trypanosoma cruzi, parasite that causes Chagas disease, and to contribute the discovery of new drugs to combat it. The imidazole-piperazine, developed as a subclass of a series previously explored by the research group, was studied in order to build the structure-activity relationship of the series, based on the biological profile against T. cruzi, as well as to profile metabolically stable compounds through a robust exploration with different structural modifications. The benzimidazole series, widely studied in the research group with a good inhibitory profile against cruzain enzyme and T. cruzi, was studied with the aim of optimizing the metabolic profile, without losing biological activity, through an approach based on three considerations: analysis of previous exploration, from points susceptible to metabolism and inspection by molecular docking. Thus, 63 final compounds corresponding to the two series were synthesized: imidazol-piperazine and benzimidazole. The compounds that stood out the most did not show cytotoxicity in mammalian cells, obtained IC50 values ~ 10 µM against T. cruzi and good metabolic stability, according to in vitro microsomal clearance values (CLint,u,M ~ 30 L/h/kg and CLint,u,H ~ 1.6 L/h/kg), with two compounds selected for the evaluation of parasitemia. Thus, the selected derivatives, corresponding to the imidazole-piperazine series, 129 and 130, reduced parasitemia by up to 51% and 38%, respectively, at a dose of 150mg/kg at the maximum peak of infection, however they obtained a smaller reduction in parasitemia than the obtained by the drug Benznidazole, 98%, revealing that they are good prototype compounds, but that they need to be structurally optimized to improve the pharmacokinetic profile, which could be responsible for the parasitemia obtained
Ver menos
Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
Dias, Luiz Carlos, 1964-
Orientador
Salles Junior, Airton Gonçalves, 1977-
Avaliador
Cormanich, Rodrigo Antonio, 1986-
Avaliador
Perez, Carla Cristina, 1979-
Avaliador
Fraga, Carlos Alberto Manssour
Avaliador
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas [recurso eletrônico]
Rocío Marisol Espinoza Chávez
Otimização de derivados benzimidazólicos e imidazólicos contra a doença de Chagas [recurso eletrônico]
Rocío Marisol Espinoza Chávez