Resumo: Introdução: A glicose filtrada no glomérulo é reabsorvida no túbulo proximal pelas SGLTs até ser atingida a sua capacidade máxima de reabsorção (Tmax), que está aumentada em portadores de diabetes mellitus tipo 2, DM2. A insulina regula a produção e o consumo de glicose pelos rins. Todavia, tanto em indivíduos normais quanto na DM2, não está definida a existência de uma ação insulínica no controle da Tmax de glicose, TmaxG, e, consequentemente, na sua excreção urinária. O objetivo deste estudo é avaliar esta possível ação da insulina. Métodos: Com a técnica de clamp pancreático, uma infusão constante de somatostatina/octreotide (400µg/h) inibiu a secreção endógena de insulina em voluntários com tolerância normal à glicose, gTNG, (n=12) e portadores de DM2, gDM2, (n=13). Uma infusão variável de glicose manteve as glicemias acima da TmaxG (380mg/dl) por 3 horas (período controle, pCT). Em seguida, a insulinemia foi elevada para níveis fisiológicos pós-prandiais por mais 3 horas (período insulina, pINS), através de uma infusão constante de insulina (1mUI.kg-1.min-1) sendo reproduzida a curva glicêmica obtida no pCT. A glicosúria e a natriurese totais foram quantificadas separadamente para cada período. Na comparação dos dados urinários, foram consideradas as duas últimas horas do pINS e foram utilizados valores absolutos e corrigidos pela taxa de filtração glomerular estimada (fracionários). Em um terceiro grupo de voluntários saudáveis (gEMPA, n=7), empaglifozina foi administrada antes do clamp para bloqueio da SGLT2. Neste grupo a glicemia foi aumentada para 180mg/dl e os demais procedimentos foram iguais aos dos outros grupos. Resultados: No pCT, a glicosúria foi menor no gDM2 do que no gTNG em valores absolutos (0.49 [0.32] vs 0.69 [0.18] mmol/min, mediana [intervalo interquartil], p<0,01) e fracionários (16.2 [6.4] vs. 19.9 [7.5] %, p=0,006). No pINS, a velocidade de captação corporal de glicose (WBGD) foi maior no gTNG do que no gDM2 (183[48] vs. 101[48] µmol.kgFFM-1.min-1, p<0,0003) e a excreção de glicose, absoluta e fracionária, aumentou no gTNG mas não no gDM2 (p=0,01 e 0,006, respectivamente). A natriurese apresentou comportamento semelhante à glicosúria. Considerando os dois grupos, a glicosúria fracionária foi diretamente correlacionada à WBGD e à excreção fracionária de sódio (r=0,52 e 0,54, ambos p<0,01). No gEMPA a insulina manteve a sua ação de aumentar a glicosúria e natriurese. Conclusão: Níveis insulinêmicos fisiológicos pós-prandiais obtidos por infusão aguda de insulina, sob condições de hiperglicemia, aumentaram a excreção urinária de glicose e sódio simultaneamente, indicando uma possível ação da insulina na reabsorção de glicose pelas SGLTs. Esta ação está diminuída em indivíduos com DM2, podendo contribuir para a maior retenção de glicose e sódio, e não é abolida mediante inibição parcial da SGLT2 por empaglifozina Ver menos

Abstract: Introduction: All glucose filtered by the kidneys is recovered through renal proximal tubules. Insulin regulates renal glucose production and utilization; both these fluxes and the maximum renal glucose transport capacity, TmaxG, are increased in type 2 diabetes, T2D. TmaxG reflects the limit of the renal uptake by proximal tubules. Whether insulin has any influence on TmaxG and on urinary glucose excretion is not known. Methods: We applied the pancreatic clamp technique in 12 healthy (gNGT) and 13 T2D (gT2D) subjects. Each participant received a somatostatin or analogue infusion (400µg/h) to block endogenous insulin secretion. A variable glucose infusion to achieve and maintain glycemia above TmaxG at 380 mg/dL for 3 hours (control period, pCT) was started; next, a constant insulin infusion (1mUI.kg-1.min-1) was added for additional 3 hours (insulin period, pINS) to reach postprandial plasmatic insulin levels while the pCT glucose curve profile was reproduced. Urine was collected separately in each period for glucose and sodium determination. Statistical analyses of the urinary absolute and fractional values (corrected by the estimated glomerular filtration rate) considered solutes excretion during the last two hours of pINS. In another group of 7 healthy subjects (gEMPA), empagliflozin was administered before starting the pancreatic clamp to block SGLT2. Results: During pCT, glucose excretion was lower in gT2D than in gNTG in absolute terms (0.49 [0.32] vs 0.69 [0.18] mmol/min, median [interquartile range], p<0.01) and as a fraction of filtered glucose (16.2 [6.4] vs. 19.9 [7.5] %, p=0,006). With insulin, whole-body glucose disposal rose more in controls than T2D (183 [48] vs 101 [48] µmol.kgFFM-1.min-1, p<0.0003). Insulin stimulated absolute and fractional glucose excretion in controls (p=0.01 e 0.006 respectively) but not in T2D. Sodium excretion paralleled glucose excretion. In the pooled data, fractional glucose excretion was directly related to whole-body glucose disposal and to fractional sodium excretion (r=0.52 and 0.54, both p<0.01). Under these conditions, insulin still enhanced both glucose and sodium excretion. In the gEMPA, insulin also increased urinary glucose and sodium excretion, but not achieving statistical significance. Conclusions: Acute exogenous insulin infusion reaching postprandial physiologic levels, under hyperglycemia, jointly stimulates renal glucose and sodium excretion, indicating that the effect may be mediated by SGLTs. Patients with diabetes are resistant to this insulin action which accounts for their increased retention of glucose and sodium and is not abolished by partial SGLT2 inhibition by empagliflozin Ver menos