Mecanismos envolvidos na disfunção de neurônios POMC no hipotálamo de camundongos obesos [recurso eletrônico] = Mechanisms of POMC-expressing neurons dysfunction in the hypothalamus of obese mice
Alexandre Moura Assis
TESE
Multilíngua
T/UNICAMP As76m
[Mechanisms of POMC-expressing neurons dysfunction in the hypothalamus of obese mice]
Campinas, SP : [s.n.], 2021.
1 recurso online (90 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientador: Licio Augusto Velloso
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: O hipotálamo integra sinais sistêmicos de hormônios e nutrientes em uma complexa rede neural que controla a ingestão alimentar e o gasto energético. A exposição crônica a uma dieta hiperlipídica é capaz de deflagrar uma resposta inflamatória no hipotálamo que dessensibiliza os neurônios POMC...
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Resumo: O hipotálamo integra sinais sistêmicos de hormônios e nutrientes em uma complexa rede neural que controla a ingestão alimentar e o gasto energético. A exposição crônica a uma dieta hiperlipídica é capaz de deflagrar uma resposta inflamatória no hipotálamo que dessensibiliza os neurônios POMC aos sinais anorexigênicos e, eventualmente, pode levar a perda neuronal por apoptose. Na primeira parte desta Tese, investigamos o papel da TRIL, uma proteína acessória do TLR4, na inflamação hipotalâmica associada ao consumo de dieta hiperlipídica e na função dos neurônios POMC. Demonstramos que a TRIL está predominantemente expressa em neurônios POMC e que o seu knockdown no núcleo arqueado resulta na redução da inflamação hipotalâmica, na melhora na homeostase glicêmica e na proteção contra a obesidade. Utilizando adenovírus associado Cre-dependente para o knockdown da TRIL especificamente nos neurônios POMC, observamos redução da massa de gordura e melhora na sinalização da leptina nestes neurônios. A sensibilidade neuronal à glicose é fundamental para ativação pós-prandial de neurônios POMC e inibição do apetite por meio de seus sinais anorexigênicos. Na segunda parte desta Tese, examinamos o papel do PPAR? como regulador indireto da ativação de neurônios POMC. Camundongos com deleção do PPAR? em neurônios POMC utilizando CRISPR-Cas9 não exibiram alteração na responsividade destes neurônios aos estímulos de glicose e leptina, no entanto, apresentaram melhora na homeostase sistêmica da glicose. Esta Tese avaliou dois mecanismos potencialmente envolvidos com a disfunção do hipotálamo em obesidade e distúrbios metabólicos. Nossos resultados permitem concluir que a proteína TRIL participa da inflamação hipotalâmica gerada em resposta ao consumo de dieta hiperlipidica enquanto a inibição do PPAR? em neurônios POMC é capaz de melhorar a homeostase sistêmica da glicose sem afetar sua resposta a leptina e glicose
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Abstract: The hypothalamus integrates peripheral signals to a complex neural circuit that controls feeding and energy expenditure. The consumption of high-fat diet triggers an inflammatory response in the hypothalamus and promotes loss of nutrient sensing and apoptosis of POMC neurons after...
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Abstract: The hypothalamus integrates peripheral signals to a complex neural circuit that controls feeding and energy expenditure. The consumption of high-fat diet triggers an inflammatory response in the hypothalamus and promotes loss of nutrient sensing and apoptosis of POMC neurons after long-term high-fat diet feeding. Here, we investigated the role of TRIL, an acessory protein of TLR4, in the diet-induced hypothalamic inflammation and POMC neuronal function. We showed that TRIL is predominantly expressed in POMC neurons. After the knockdown of TRIL in the arcuate nucleus of the hypothalamus, there was a reduction in hypothalamic inflammation, improved systemic glucose tolerance and protection against diet-induced obesity. The POMC-specific knowckdown of TRIL using Cre-dependent adeno-associated virus promoted body mass reduction and enhanced leptin signaling. Glucose sensitivity is pivotal for the post-prandial activation and apetite-suppressant effects of POMC neurons. In the second part of this Thesis, we analyzed a putative role for PPAR? as an indirect regulator of POMC neurons. CRISPR-Cas9-mediated deletion of PPAR? in POMC neurons was not sufficient to alter glucose and leptin sensitivity, but reduced glucose intolarance in obese mice. In this Thesis, we evaluated two mechanisms potentially involved in hypothalamic dysfunction in obesity and metabolic disorders. Altogether, our results show that TRIL is involved in the development of diet-induced hypothalamic inflammation whereas POMC PPAR? is involved in the hypothalamic regulation of systemic glucose tolerance
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Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
Velloso, Licio Augusto, 1963-
Orientador
Ropelle, Eduardo Rochete, 1976-
Avaliador
Hirata, Aparecida Emiko
Avaliador
Moura, Egberto Gaspar de
Avaliador
Mecanismos envolvidos na disfunção de neurônios POMC no hipotálamo de camundongos obesos [recurso eletrônico] = Mechanisms of POMC-expressing neurons dysfunction in the hypothalamus of obese mice
Alexandre Moura Assis
Mecanismos envolvidos na disfunção de neurônios POMC no hipotálamo de camundongos obesos [recurso eletrônico] = Mechanisms of POMC-expressing neurons dysfunction in the hypothalamus of obese mice
Alexandre Moura Assis