Resumo: A compreensão dos mecanismos da gênese da obesidade, bem como a capacidade de reversão do fenótipo obeso, é de extrema importância para a prevenção e combate desta patologia e suas comorbidades. O hipotálamo, localizado no sistema nervoso central, coordena a homeostase energética, através da atuação de duas populações neuronais com funções antagônicas. O consumo de dietas ricas em gorduras saturadas promove inflamação hipotalâmica e prejudica a sinalização anorexigênica, que possui como efetores funcionais os clivados do peptídeo POMC. Sabe-se que a disfunção dos neurônios anorexigênicos (neurônios que expressam POMC) ocorre devido a instalação do processo inflamatório e em dois níveis distintos: numérico (morte celular) e funcional. Os peptídeos clivados de POMC, além de seu papel na homeostase energética, apresentam conhecidos papéis anti-inflamatórios. Nenhum trabalho até então explorou o impacto da disfunção de tais peptídeos na inflamação hipotalâmica. Hipotetizamos que a disfunção de neurônios POMC é um dos eventos necessários para a perpetuação e intensificação do sinal inflamatório no hipotálamo, uma vez que ocorre diminuição dos níveis teciduais de alfa-MSH, um dos peptídeos clivados a partir de POMC, em condições obesogênicas. Avaliamos o papel de alfa-MSH na função efetora de micróglia primária. Nossos dados demonstraram que o alfa-MSH reduz a secreção de citocinas pró-inflmatórias pela micróglia induzida pela ativação com LPS devido à atuação do neuropeptídeo no receptor de melanocortina 3 (MC3R). O tratamento com alfa-MSH também aumenta a atividade fagocítica de micróglia. Tais efeitos imunorreguladores são dependentes de alterações no metabolismo celular, havendo significativa redução da glicólise em células tratadas com alfa-MSH. Porém, não houve participação do metabolismo mitocondrial (oxidação fosforilativa e produção de ATP mitocondrial) nos efeitos imunorreguladores do alfa-MSH. Além disso, animais agudamente tratados com alfa-MSH, através de injeção estereotáxica, apresentaram redução da inflamação hipotalâmica, corroborando o fenótipo encontrado em cultura celular. Desta maneira, é possível afirmar que o neuropeptídeo ?-MSH é modulador da micróglia, levando a alterações em sua função efetora em um mecanismo dependente de alterações imunometabólicas Ver menos

Abstract: The molecular mechanisms involved in the genesis of obesity are extremely relevant for prevention and future treatment of metabolic diseases. The systemic metabolic regulation, in mammals, is orchestrated by neurons located in the hypothalamus. These neurons are able to sense and integrate peripheral signals, which inform the organism its nutritional status. The impairment of anorexigenic signals is a multifactorial event and, in diet-induced obesity, is mainly induced by the consumption of saturated fatty acids. Effectively, this impairment is translated into death and malfunctioning of POMC (Pro-opiomelanocortin) expressing neurons, triggered by neuroinflammation. Microglia are resident macrophages in the central nervous system and are directly involved in neuroinflammation. Thereby, microglia activation is an essential hub in the genesis of obesity. Our data show that alpha-melanocyte stimulating hormone (alpha-MSH), a POMC-derived peptide, has immunoregulatory roles. alpha-MSH treatment diminished the expression of proinflammatory cytokines in primary murine microglia cells, in a mechanism dependent of melanocortin receptor 3 ¿ MC3R. Also, alpha-MSH treatment induced the phagocytic activity of microglia, a determinant feature of microglia effector function. We found that the immunoregulatory roles of alpha-MSH in microglia are dependent of immunometabolic regulations, centered in damping of glycolytic profile of microglia, which is a hallmark of proinflammatory macrophages. MC3R expression is induced by proinflammatory stimuli and is also dependent on glycolytic induction. We found that the mitochondrial metabolism is unaltered by alpha-MSH treatment, regardless of LPS activation. Furthermore, acute alpha-MSH administration into the hypothalamus of mice on high fat diet led to reduction of the proinflammatory mediators, as observed in vitro. Thereby alpha-MSH has anti-inflammatory properties, translated into damping of the expression of cytokines in an immunometabolic dependent pathway Ver menos