Resumo: Introdução: Evidências mostram que o diabetes mellitus (DM) leva a um maior risco para doença arterial coronariana (DAC), principalmente em mulheres. As abordagens farmacológicas utilizadas na prática clínica demonstraram-se insatisfatórias na prevenção das complicações vasculares associadas ao DM. O alto risco de eventos cardiovasculares fatais em mulheres diabéticas ainda é uma questão a ser estudada, a fim de melhorar a prevenção e prognóstico das complicações vasculares. A formação de produtos finais da glicação avançada (AGEs) é uma importante via envolvida nessas complicações, assim terapias farmacológicas alternativas e inovadoras são necessárias. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a função coronariana em ratas diabéticas tipo 1 (DM1) e os efeitos do co-tratamento com insulina e piridoxamina (inibidor dos AGEs). Métodos: Ratas Wistar (210-220 gramas) foram divididas em: controle (CTR), com diabetes tipo 1 (DM1, aloxana 170 mg/kg IP), DM1 tratadas com insulina (DM1+INS, 2U manhã + 4U noite) e DM1 tratadas com insulina e piridoxamina (DM1+INS+PDX, 180 mg/kg gavage). Uma semana após a confirmação do DM1 as ratas iniciaram os tratamentos por mais três semanas (período total do protocolo de quatro semanas). Curvas concentração-resposta à acetilcolina (ACh), nitroprussiato de sódio (SNP) e ao análogo no tromboxano A2 (U46619) foram realizadas em artéria coronária septal. Também foram avaliados parâmetros bioquímicos plasmáticos: glicose, estradiol, N?-carboximetilisina (CML), atividade da enzima catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). A produção vascular de óxido nítrico (NO) foi mensurada. Resultados: Observamos aumento nos valores de glicose e redução no peso corporal, peso dos ovários e peso do útero no grupo DM1 comparado ao grupo CTR. Nos grupos DM1+INS e DM1+INS+PDX os valores de glicose foram significativamente reduzidos quando comparados ao grupo DM1, porém não foram normalizados quando comparados ao grupo CTR. A redução no peso corporal, do útero foi prevenida nos grupos DM1+INS e DM1+INS+PDX. As respostas máximas (EMAX) à ACh foram reduzidas no grupo DM1 (72±5,7%) comparado ao grupo CTR (100±9,14%), essa resposta foi restaurada apenas no grupo DM1+INS+PDX (93±7,0%) e não no grupo DM1+INS (77±7,4%), não foram observadas alterações nos valores de potência (pEC50). Nenhuma alteração foi observada nas curvas ao SNP e ao U46619. Observamos um aumento na concentração de CML e MDA no grupo DM1 comparado ao CTR e uma redução de CML em ambos os grupos DM1+INS e DM1+INS+PDX. As concentrações de SOD somente estiveram aumentadas no grupo DM1+INS+PDX, com redução nos valores de MDA. A produção de NO na artéria coronária foi reduzida após a estimulação por ACh nos grupos DM1 e DM1+INS e os valores foram restaurados no grupo DM1+INS+PDX. Conclusão: A redução na resposta relaxante dependente de endotélio em artéria coronária septal de ratas DM1 foi normalizada com a combinação do tratamento com insulina e piridoxamina, associada com redução na peroxidação lipídica, aumento da atividade antioxidante e produção de NO vascular Ver menos

Abstract: Introduction: Evidence shows that DM is at high risk for coronary artery disease (CAD), especially in women.The pharmacological approaches used in clinical practice have proved unsatisfactory in preventing vascular complications associated with DM. The high risk of fatal cardiovascular events in diabetic women is still an issue to be studied, in order to improve the prevention and prognosis of vascular complications. The formation of advanced glycation end products (AGEs) is an important pathway involved in these complications, so alternative and innovative pharmacological therapies are required. Objective: The aim of this study was to evaluate coronary function in type 1 diabetic rats (DM1) and the effects of insulin and pyridoxamine (AGE inhibitor) co-treatment. Methods: Wistar rats (210-220 grams) were divided into: control (CTR), type 1 diabetes (DM1, alloxan 170 mg / kg IP), insulin- treated DM1 (DM1+INS, 2U morning + 4U night) and Insulin and pyridoxamine treated DM1 (DM1+INS+PDX, 180 mg / kg gavage). One week after DM1 confirmation, the rats started treatment for another three weeks (total protocol period of four weeks). Concentration-response curves for acetylcholine (ACh), sodium nitroprusside (SNP) and thromboxane analogue A2 (U46619) were performed on the septal coronary artery. Plasma biochemical parameters were also evaluated: glucose, estradiol, N?- carboxymethylisine (CML), catalase enzyme activity (CAT), superoxide dismutase (SOD) and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). Vascular production of nitric oxide (NO) was measured. Results: We observed an increase in glucose values and a reduction in body weight, ovarian weight and uterine weight in the DM1 group compared to the CTR group. In the DM1+INS and DM1+INS+PDX groups, glucose values were significantly reduced when compared to the DM1 group, but were not normalized when compared to the CTR group. Reduction in uterine body weight was prevented in the DM1+INS and DM1+INS+PDX groups. The maximal responses (EMAX) to ACh were reduced in the DM1 group (72 ± 5.7%) compared to the CTR group (97 ± 8.4%), this response was restored only in the DM1+INS+PDX group (99 ± 5 , 3%) and not in the DM1+INS group (78 ± 8.0%), no changes in power values (pEC50) were observed. No changes were observed in the SNP and U46619 curves. We observed an increase in the concentration of CML and MDA in the DM1 group compared to the CTR and a reduction in CML in both the DM1 + INS and DM1 + INS + PDX groups. SOD concentrations were only increased in the DM1 + INS + PDX group, with a reduction in MDA values. The NO production in the coronary artery was reduced after ACh stimulation in the DM1 and DM1 + INS groups and the values were restored in the DM1 + INS + PDX group. Conclusion: The reduction in the endothelium-dependent relaxing response in the septal coronary artery of DM1 rats was normalized with the combination of insulin and pyridoxamine treatment, associated with reduced lipid peroxidation, increased antioxidant activity and vascular NO production Ver menos