Resumo: Distúrbios do trato gastrointestinal, como as doenças ulcerativas e inflamatórias, estão relacionados com fatores como o uso contínuo de alguns medicamentos, fatores emocionais e físicos, consumo de álcool e tabaco, entre outros. Na busca por novas opções terapêuticas, as plantas representam uma importante fonte de novos fármacos. Destas, várias espécies da família Lamiaceae são usadas tradicionalmente para tratamento de distúrbios do TGI, com destaque para o gênero Mentha. A espécie Mentha aquatica é uma planta perene, cultivada no Brasil, cujo óleo essencial (OEMa) apresenta uma composição química variável, em parte, em função da região de cultivo. Estudos anteriores de nosso grupo de pesquisa indicaram que OEMa, constituído majoritariamente (~ 56%) pelo monoterpeno carvona, apresentou efeito protetor contra úlceras gastrointestinais tanto em modelo de úlcera induzida por etanol quanto por doses repetidas de ácido acetilsalicílico (AAS), além de inibição da secreção ácida gástrica. O presente estudo propôs avaliar se os enantiômeros de carvona [R-(-)-carvona e S-(+)-carvona] estavam relacionados à atividade gastroprotetora apresentada por OEMa além de avaliar o potencial uso de OEMa e dos enantiômeros de carvona em modelo de colite induzida por dextran sulfato de sódio (DSS). Estudos in vitro (scratch assay) demonstraram que OEMa (25µg/mL) promoveu um aumento na migração de queratinócitos humanos HaCat para 45.6 ± 7.3% em relação ao controle negativo, enquanto ambos os enantiômeros de carvona não afetaram a migração celular. A avaliação da atividade antiproliferativa demonstrou que S-(+)-carvona inibiu em 50% a proliferação celular (GI50) das linhagens PC-3 (próstata, GI50 = 13.1µg/mL) e HaCat (queratinócitos não tumorais, GI50 = 16.8 µg/mL) enquanto R-(-)-carvona e OEMa foram inativos. Em ratos, ambos os enantiômeros de carvona apresentaram atividade antiulcerogênica dependente da dose, sem diferença entre os isômeros, no modelo de úlcera induzida por etanol. Já a atividade antissecretória, avaliada por volume de secreção gástrica e acidez total no modelo de ligadura de piloro, foi independente da dose para ambos os isômeros, enquanto apenas a maior dose de ambos enantiômeros foi capaz de reduzir significativamente a acidez livre. Como observado anteriormente para OEMa, R-(-)-carvona e S-(+)-carvona não afetaram a motilidade intestinal, no modelo de deslocamento de carvão ativo. No modelo de úlcera induzida por doses repetidas de AAS, apenas S-(+)-carvona reverteu parcialmente a elevação nos níveis de glutationa (GSH) induzida pelo AAS, sem alterar significativamente os níveis de interleucina (IL)1beta, Macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2), Tumor necrosis fator (TNF)-alfa, IL-10 e de atividade de mieloperoxidase (MPO). No modelo de colite induzida por DSS, OEMa foi capaz de retardar parcialmente o agravamento dos sinais clínicos. Ainda, OEMa e S-(+)-carvona reverteram parcialmente o aumento da atividade de MPO induzido por DSS sem alterarem significativamente as alterações histológicas induzidas pelo DSS. Concluindo, o estereoisomerismo pareceu afetar parcialmente os efeitos biológicos da carvona sendo a S-(+)-carvona mais ativa que a R-(-)-carvona em alguns modelos. Ainda, foi possível evidenciar a contribuição da carvona na atividade gastroprotetora de OEMa, sendo possível que S-(+)-carvona seja o isômero presente no óleo essencial Ver menos

Abstract: Disorders of the gastrointestinal tract (GIT), such as ulcerative and inflammatory diseases, are related to factors such as the continued use of some medications, emotional and physical factors, alcohol and tobacco consumption, among others. In the search for new therapeutic options, plants represent an important source of new drugs. Among them, several species of the Lamiaceae family are traditionally used to treat disorders of the GIT, with emphasis on the genus Mentha. The Mentha aquatica is a perennial species, cultivated in Brazil, whose essential oil (OEMa) has a variable chemical composition, partly depending on the region of cultivation. Previous studies of our research group indicated that EOMa, composed mainly by the monoterpene carvone (~ 56%), demonstrated a gastroprotective effect in both ethanol and acetylsalicylic acid (ASA) repeated dose-induced ulcer models, besides gastric acid secretion inhibitory effect. The present study proposed to evaluate whether the carvone enantiomers [R-(-)-carvone and S-(+)-carvone] were related to the gastroprotective activity of EOMa besides the evaluation of EOMa and carvone enantiomers in the dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis model. In vitro studies (scratch assay) showed that EOMa at 25µg/mL increased the human keratinocytes HaCat migration to 45.6 ± 7.3% in comparison to the negative control, while both carvone enantiomers did not affect cell migration. The antiproliferative activity evaluation showed that the S-(+)-carvone inhibited by 50% the proliferation of PC-3 (human tumor prostate, GI50 = 13.1µg/mL) and HaCat (human immortalized keratinocytes, GI50 = 16.8 µg/mL) while R-(-)-carvone and EOMa were inactive. In rats, both the carvone enantiomers showed dose-dependent antiulcerogenic activity in the ethanol-induced ulcer model of, with no difference between the isomers. Considering the anti-secretory activity, evaluated by gastric secretion volume and total acidity in the pylorus ligation model, both isomers were active dose independent while only the highest dose (100 mg/Kg) of both isomers were able to significantly reduce free acidity. As previously observed for EOMa, both carvone enantiomers did not affect intestinal motility in the active charcoal motility model. In the dose-repeated ASA-induced ulcer model, only the S-(+)-carvone partially reverted the ASA-induced glutathione (GSH) increased level without none significant changes in interleukin (IL)1Beta, Macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2), Tumor necrosis factor (TNF) alpha, IL-10 levels and myeloperoxidase (MPO) activity. In the DSS-induced colitis model, EOMa was partially able to retard the worsening of the clinical signs. Also, EOMa and S-(+)-carvone partially reverted DSS-induced increase in MPO activity without significantly altering DSS-induced histological changes. In conclusion, chirality partially affected the biological effects of carvone been S-(+)-carvone more active in some models. More, carvone contributes in part to the gastroprotective effect of the essential oil of M. aquatica aerial parts (EOMa) and S-(+)-carvone may be the isomer present in the essential oil Ver menos