Resumo: A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum na infância, representando cerca de 30% de todos os casos de cânceres e 80% de todas as leucemias que ocorrem até a faixa etária de 15 anos. Apesar da melhora da terapia para LLA, essa doença ainda é a causa mais comum de morte relacionada a câncer em crianças em todo o mundo. Na última década, alguns trabalhos demostraram que a maior expressão de IGFBP7 estaria relacionada a um pior prognóstico dos pacientes com LLA. Mostramos anteriormente que as células de LLA são a principal fonte de IGFBP7 no microambiente da leucemia, a qual exerce um efeito parácrino sobre as células estromais da medula óssea, refletindo na resistência a terapia primária pelos pacientes. Aqui, demostramos que IGFBP7 exerce também um efeito autócrino sobre as células de LLA (linhas celulares e células primárias). Observamos que os efeitos positivos de proliferação mediados por Insulina/IGFs nas linhagens celulares de LLA são significativamente aumentados pela adição de IGFBP7 recombinante, promovendo a maior ativação da via PI3k/Akt/mTOR. Todavia, o silenciamento de IGFBP7 prejudica este efeito, impulsionando a ativação da via p53 nas células silenciadas. Ainda, ilustramos que o knockdown de IGFBP7 sensibiliza as células de LLA diante das ações citostáticas mediadas pelo fármaco Dexametasona e confirmamos que IGFBP7 promove resistência quimioterápica aos glicocorticoides na LLA. Nossos dados demostram ainda que a neutralização de IGFBP7 com anticorpo monoclonal é prejudicial para a viabilidade in vitro e in vivo da leucemia. Por fim, relatamos também que a associação do anticorpo anti-IGFBP7 com Dexametasona reduz drasticamente a viabilidade celular da LLA, confirmando a importância da IGFBP7 na progressão desta neoplasia Ver menos

Abstract: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the most common pediatric cancer, corresponding to about 30% of all cases of cancer and 80% of all leukemia in patients of less than 15 years old. Despite the improvement on the therapy of ALL, this disease is still the most common cause of cancer-related death in young people around the world. In the last decade, some studies have shown that high expression of IGFBP7 would be related to a worse prognosis in ALL patients. We have previously shown that ALL cells are the main source of IGFBP7 in the leukemia microenvironment, where it exerts a paracrine effect on bone marrow stromal cells, reflecting resistance to primary therapy by patients. Here we show that IGFBP7 exerts also an autocrine effect on ALL cells (cell lines and primary cells). We observed that the positive effects of INS/IGF on ALL cell lines viability were significantly enhanced by recombinant IGFBP7, promoting PI3k/Akt/mTOR pathway activation. However, IGFBP7 silencing impairs this effect, boosting the p53 pathway activation in the silenced cells. Furthermore, we illustrate that IGFBP7 knockdown sensitizes ALL cells to cytostatic actions mediated by Dexamethasone and confirmed that IGFBP7 promotes chemo-therapeutic resistance to glucocorticoids in ALL. Our data further demonstrates that IGFBP7 neutralization with monoclonal antibody is detrimental to the in vitro and in vivo leukemia viability. Finally, we have shown that association of anti-IGFBP7 antibody plus Dexamethasone dramatically reduces the ALL cellular viability, revealing the importance of IGFBP7 in leukemia progression Ver menos