Resumo: A etiologia das fissuras orais não-sindrômicas (FONS) é complexa e fortemente influenciada pelos fatores genéticos e ambientais específicos de cada população. No Brasil, a elevada miscigenação é considerada uma característica que pode influenciar na suscetibilidade das FONS. Para melhor compreender os aspectos genéticos associados as FONS na população brasileira, este estudo compilou resultados de 4 estudos específicos. O primeiro estudo foi uma revisão sistemática e meta-análise de marcadores genéticos avaliados na população brasileira. Este estudo revelou possíveis associações dos polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) rs642961 (IRF6), rs987525 e rs1530300 (8q24), rs1801133 (MTHFR) e rs17563 (BMP4) com a etiologia das fissuras labiais com ou sem fissuras palatinas não-sindrômica (FL±PNS). Contudo, frente ao pequeno número de estudos que analisou cada um destes marcadores, mais estudos com amostras robustas e que levem em consideração a elevada miscigenação da população brasileira são necessários. O segundo estudo optou por validar 7 SNPs (rs7552 em 2q24.2, rs8049367 em 16p13.3, rs1880646, rs7406226 e rs9891446 em 17p13, rs1588366 em 17q23.2 e rs73039426 em 19q13.11), localizados em regiões associadas com FL±PNS em estudos de larga escala genômica, em 831 pacientes com FL±PNS e 866 controles. A análise de regressão logística levando em consideração as diferenças na ancestralidade genômica e no gênero entre os grupos revelou que o SNP rs7552 é um marcador de risco para o desenvolvimento das FL±PNS. Interações gene-gene (GxG) entre rs7552 com rs8049367, rs1880646, rs9891446, rs1588366 e rs73039426 foram também associadas com risco aumentado para o desenvolvimento das FL±PNS. Embora os SNPs rs1880646 e rs9891446 não foram individualmente associados com FL±PNS, o haplótipo AG (alelo A de rs1880646 e alelo G de rs9891446) foi mais frequente entre os pacientes com FL±PNS em comparação com os controles, exibindo um risco aumentado para o desenvolvimento da fissura. O terceiro estudo avaliou a influência de SNP em genes associados com a neutralização do estresse oxidativo (famílias de genes superóxido dismutase-SOD e paraoxinase-PON) no risco das FL±PNS na população brasileira, considerando interações GxG e gene-fatores ambientais (GxE). Os resultados demonstraram que o alelo C e o genótipo CT do SNP rs2237583 em PON1 evocam efeitos protetores para as FL±PNS, enquanto rs3917490 apresentou significância apenas com amostra composta por pacientes com alta ascendência africana. Várias interações GxG contendo os SNP rs2237583 em PON1 e rs17166879 em PON2 atingiram significância após o ajuste para múltiplos testes. Por fim, o quarto estudo utilizou a estratégia de tag-SNP para verificar a participação de variantes (rs1169, rs7153, rs9968051, rs9819530 e rs6794341) em GOLGB1 na patogênese das fissuras palatinas isoladas não-sindrômicas (FPNS). Neste estudo contendo 270 pacientes com FPNS e 284 controles, nenhuma associação significante foi observada entre as variantes em GOLGB1 e as FPNS. Em conclusão, este estudo revela alguns potenciais marcadores genéticos associados ao desenvolvimento das FONS na população brasileira e reforça a importância de considerar interações GxG na patogênese desta malformação congênita Ver menos

Abstract: The nonsyndromic oral cleft (NOC) etiology is complex and strongly influenced by specific genetic and environmental factors within each population. In Brazil, the high miscegenation is considered a characteristic that may influence NOC susceptibility. To improve our understanding in the genetic aspects associated with NOC in the Brazilian population, this study compiled results from 4 specific studies. The first study was a systematic review and meta-analysis of genetic markers evaluated in the Brazilian population. This study revealed possible associations of single nucleotide polymorphisms (SNP) rs642961 (IRF6), rs987525 and rs1530300 (8q24), rs1801133 (MTHFR) and rs17563 (BMP4) with the etiology of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL±P). However, in the view of the small number of studies that analyzed each of these markers, more studies with robust samples taking into account the high miscegenation of the Brazilian population are necessary. The second study opted to validate 7 SNP (rs7552 in 2q24.2, rs8049367 in 16p13.3, rs1880646, rs7406226 and rs9891446 in 17p13, rs1588366 in 17q23.2 and rs73039426 in 19q13.11), located in regions associated with NSCL±P in large-scale genomic studies, in 831 patients with NSCL±P and 866 controls. Logistic regression analysis adjusted to differences in the genomic ancestry and gender of the groups revealed that the SNP rs7552 is a marker of risk for the development of NSCL±P. Gene-gene (GxG) interactions between rs7552 with rs8049367, rs1880646, rs9891446, rs1588366 and rs73039426 were also associated with increased risk for the development of NSCL±P. Although rs1880646 and rs9891446 were not individually associated with NSCL±P, the A-G haplotype (A allele of rs1880646 and G allele of rs9891446) was more frequent among NSCL±P patients as compared to controls, exhibiting an increased risk to NSCL±P. The third study evaluated the influence of SNP in genes associated with neutralization of stress oxidative (superoxide dismutase-SOD and paraoxonase-PON gene families) in the risk of NSCL±P in the Brazilian population, considering GxG and gene-environment factor (GxE) interactions. The results showed that the C allele and the CC genotype of PON1 rs2237583 evoke significant protective effects against NSCL±P, while rs3917490 showed a significant association only in the sample composed of patients displaying high African ancestry. Some GxG interactions containing PON1 rs2237583 and PON2 rs17166879 reached significance after adjustment for multiple tests. Finally, the fourth study used the tag-SNP strategy to verify the participation of variants (rs1169, rs7153, rs9968051, rs9819530 and rs6794341) in GOLGB1 in the pathogenesis of nonsyndromic cleft palate only (NSCPO). In this study containing 270 patients with NSCPO and 284 controls, no significant associations were observed between variants in GOLGB1 and NSCPO. In conclusion, this study reveals some potential genetic markers associated with the development of NOC in the Brazilian population, and reinforces the importance of considering GxG interactions in the pathogenesis of this congenital malformation Ver menos