Resumo: A neuronopatia sensitiva (NS) representa a doença caracterizada pelo dano ao gânglio sensitivo da raíz dorsal. Sua expressão é de ataxia sensitiva e déficits exclusivamente sensitivos, multifocais que não comprimento-dependentes. O reconhecimento desse padrão é fundamental para a identificação de doenças associadas à NS. Todavia, sintomas como dor e a disautonomia ainda foram pouco explorados. A raridade da NS associada a sinais e sintomas como a pseudoparesia e a pseudoatetose tornam o cenário favorável ao erro e atraso diagnóstico. Além disso, a falta de instrumentos capazes de mensurar a evolução da doença torna impossível a avaliação da historia natural da doença bem como o delineamento de estudos de tratamento. Portanto, os objetivos desse trabalho são: 1.investigar novas etiologias de NS utilizando ferramentas de imunologia clínica e genética molecular; 2.descrever aspectos clínicos, topográficos e a resposta terapêutica da dor nas NS; 3.avaliar o comprometimento autonômico por meio de escala clínica e de exames neurofisiológicos nos pacientes com NS; 4.avaliar o atraso e o erro diagnóstico aos quais estão submetidos os pacientes com NS e, 5.propor e validar um instrumento capaz de quantificar as alterações clínicas dos pacientes com NS. Um total de 61 pacientes foram avaliados e frações deste número foram incluídas em cada um dos estudos. Foram descritos dois pacientes com NS associada a causas infecciosas: a primeira descrição clínica da associação entre NS e a infecção pelo vírus da Zika e a descrição da associação da infecção pelo HTLV-1 e o fenótipo combinado de NS e paraparesia espástica. A avaliação dos anticorpos anti-FGFR3 demonstrou positividade em 38% (16/42) explicando 37,5% (9/24) dos pacientes com etiologia até então, idiopática. Cinco pacientes com a associação NS-hepatite autoimune foram identificados, representando 7% do total de pacientes avaliados (5/70). Esses pacientes destacam-se pela positividade do anti-FGFR3 (3/5 ¿ 60%) e pela não-responsividade do quadro neurológico contraposta à remissão do quadro hepático instituída a imunossupressão. Dando prosseguimento à investigação etiológica, 22 pacietes com NS idiopática foram submetidos ao sequenciamento completo do exoma por tecnologia de nova geração. Nenhum paciente teve seu diagnóstico realizado. Todavia, variantes relacionada a genes que podem levar à ataxia sensitiva, foram encontradas em quatro pacientes (CUBN, POLG, FXN e FLVCR1). Queixas álgicas estavam presentes em 76%, com assimetria e características neuropáticas em mais da metade dos pacientes cuja terapia medicamentosa promoveu remissão satisfatória em 19%(7/36). Uma prevalência ainda maior foi observada na investigação autonômica. Alteracões do volume de sudorese pelo reflexo axonal sudomotor estavam presentes em 91% indicando disfunção simpática pós-ganglionar a qual estava associada à disfunção parassimpática descrita por alterações nas provas cardiovagais dos testes de variabilidade cardíaca. Os pacientes com NS em média levam 5,4±5,4 anos entre o início de sintomas e a conclusão diagnóstica, passando por 4,3 ± 2,4 especialistas com 3,08±1,4 diagnósticos incorretos. Por fim, propusemos um instrumento com 10 itens capazes de avaliar os pacientes com NS. Essa escala apresentou consistência interna com alfa de Cronbach padronizado de 0,83 com coeficientes de correlação interclasse para concordância inter/intraobservador de 0,96 e 0,98 respectivamente Ver menos

Abstract: Sensory neuronopathies (SN) represent a disorder characterized by dorsal root ganglia damage. The emerging clinical picture is composed by sensory ataxia and multifocal non-length dependent sensory deficits. The identification of this pattern opens a window of opportunity for the recognition of possible underlying diseases. Moreover, frequent symptoms such as pain and those related to autonomic dysfunction have not been clinically nor neurophysiologically evaluated. Another milestone to be mentioned is the rarity of SN added to unusual signs such as pseudoathetosis and pseudoparesis that turn usual the diagnostic delay. Additionally, the lack of reliable instruments capable of measuring the disease progression makes impossible natural history studies and the design of clinical trials. Hence, our objectives were: 1.to investigate novel etiologies for SN using clinical immunology and molecular biology techniques; 2.to describe clinical, topographic and treatment response characteristics of SN-related pain; 3.to evaluate clinical and neurophysiological functioning of the autonomic nervous system in SN patients; 4.to assess diagnostic delay and misdiagnoses of SN and 5.design and validate a clinical instrument capable to measure sensory ataxia. A total of 61 SN patients were enrolled, and different proportions of this group were included in each study. Two patients with infectious diseases-related SN were described: the first one was the first description of Zika virus-related SN and the second one was also the first description of a patient with SN and spastic paraparesis related to the HTLV1 infection. Anti-FGFR3 antibodies tested positive in 38% (16/42) of the patients and likely explained the disease cause in a significant proportion of the "idiopathic cases" 37.5% (9/24). Five patients (7% - 5/70) were diagnosed with the SN-autoimmune hepatitis association. These patients had positive screening for anti-FGFR3 antibodies (3/5 - 60%) and had, characteristically, unresponsiveness to the immunosuppressive treatment regarding the neurological clinical picture, whereas the hepatic disease underwent remission. Exome sequencing through new generation technology was another effort towards the etiologic approach of NS. Twenty-two idiopathic SN patients were enrolled but none of them had a definite diagnosis. Four patients had heterozygote variants in genes related to sensory ataxias (CUBN, POLG, FXN e FLVCR1) what raises the hypothesis that these are predisposing genes for SN. Pain complaints were present in 75% of the SN patients in this cohort, and more than half of them had asymmetric and neuropathic characteristics. Only 19% of the treated patients reached satisfactory pain remission. Autonomic manifestations were even more prevalent. Indeed, axonal sudomotor reflex evaluation disclosed abnormal sweat volumes in 91% of the patients what represents a post-ganglionic sympathetic dysfunction. Parasympathetic dysfunction was also revealed by the abnormal cardiovagal tests observed during heart rate variability tests. Considering the diagnostic delay, the mean interval from disease onset to the correct diagnosis was 5.4±5.4 years. On average, each patient had 3.08±1.4 misdiagnoses after consulting 4,3 ± 2,4 specialists. At last, we have proposed a clinical instrument to evaluate SN patients. This 10-item scale had a standardized Cronbach's alpha of 0.83 and intraclass correlation coefficient for interrater and intrarater evaluations of 0.96 and 0.98 respectively Ver menos