Resumo: A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave que pode atingir até 1% da população mundial e geralmente se manifesta no final da adolescência/início da idade adulta. Segundo a hipótese do neurodesenvolvimento, disfunções precoces no cérebro em desenvolvimento, devido a fatores genéticos e ambientais, resultam no surgimento da esquizofrenia. Estudos realizados com o intuito de elucidar os mecanismos da doença mostram que processos celulares importantes estão alterados, tais como função mitocondrial, resposta a espécies reativas de oxigênio e outros. Afim de estabelecer se existem alterações relacionadas ao metabolismo energético e função mitocondrial em estágios iniciais do neurodesenvolvimento e suas possíveis implicações para o estabelecimento da esquizofrenia, no presente trabalho foram analisados os proteomas mitocondriais e nucleares de células-tronco neurais (NSCs) e neurônios derivados de células-tronco de pluripotência induzida (iPSCs) de pacientes com esquizofrenia e controles saudáveis. Por conseguinte, a análise comparativa das amostras foi realizada através de proteômica em larga escala baseada em espectrometria de massas. Posteriormente, as proteínas encontradas com diferenças significativas ao comparar esquizofrenia e controle foram submetidas a análise de biologia de sistemas in silico para obtenção das vias bioquímicas relacionadas a cada condição. Processos celulares e vias canônicas associados à função mitocondrial, controle do ciclo celular, reparo ao DNA e neuritogênese foram encontrados alterados em esquizofrenia revelando que processos-chave do neurodesenvolvimento podem estar afetados, como diferenciação neuronal e orientação axonal, e dar origem às alterações fenotípicas observadas em pacientes adultos. Dessa forma, os dados gerados nesta dissertação de mestrado auxiliarão na identificação de mecanismos que podem estar alterados durante o neurodesenvolvimento em pacientes com esquizofrenia e contribuir para um melhor entendimento do estabelecimento da doença Ver menos

Abstract: Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that can affect up to 1% of the world¿s population and usually manifests itself at the end of adolescence/beginning of adult life. According to the neurodevelopment hypothesis, early dysfunctions in the developing brain, due to genetic and environmental factors, lead to the appearance of schizophrenia. Studies conducted with the purpose of elucidating the mechanisms of the disorder show that important cellular processes are altered, such as mitochondrial function, response to reactive oxygen species and others. To stablish if there are alterations related to energy metabolism and mitochondrial functions in early stages of neurodevelopment and their possible implications to the stablishment of schizophrenia, in the present work the mitochondrial and nuclear proteomes of neural stem cells (NSCs) and neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from schizophrenia patients and healthy controls were analyzed. The comparative analysis was conducted through large-scale mass spectrometry-based proteomics. Subsequently, the proteins found to be significantly different in schizophrenia when compared to controls were submitted to an in silico systems biology analysis to obtain the biochemical pathways related to each condition. Cellular processes and canonical pathways related to mitochondrial function, cell-cycle control, DNA repair and neuritogenesis were found altered in schizophrenia revealing that key processes of neurodevelopment may be affected, such as neuronal differentiation and axonal guidance, and give rise to the phenotypic alterations observed in adult patients. In this way, the data generated in this dissertation will contribute to the identification of mechanisms that can potentially be altered during neurodevelopment in schizophrenia patients and contribute to a better understanding of the disorder¿s stablishment Ver menos