Resumo: O baixo tempo de ação e toxicidade sistêmica dos anestésicos locais (AL) limitam sua aplicação clínica. Bupivacaína é o AL mais frequentemente usado em procedimentos cirúrgicos, no mundo. A descoberta que o seu enantiômero S(-) é menos tóxico que o R(+), levou a introdução no mercado de produtos com excesso enantiomérico (bupivacaína S75:R25, aqui representada por BVCS75). Porém, o tempo de ação da bupivacaína ainda é curto; para superar isto, BVCS75 foi encapsulada em carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC). Este trabalho apresenta o desenvolvimento de uma formulação usando métodos quimiométricos de planejamento experimental para estudo dos componentes da formulação e espectroscopia Raman de imagem, para estudar a miscibilidade dos lipídios sólidos e líquidos. A formulação selecionada de carreadores lipídicos nanoestruturados contendo bupivacaína S75:R25 (NLCBVC) mostrou-se físicoquimicamente estável, por 12 meses à temperatura ambiente, em relação ao tamanho de partículas, índice de polidispersão (PDI), potencial Zeta e eficiência de encapsulação. A caracterização por DSC, XDR e MET confirmou a encapsulação da BVCS75 na matriz lipídica, sem mudanças na estrutura das nanopartículas. No estudo de liberação in vitro as NLC prolongaram o tempo de liberação do AL para 28 h, e no teste de efeito anestésico in vivo o tempo de ação duplicou em relação à BVCS75 livre. Além de melhorar o tempo de ação, não foi encontrada diferença estatística significativa no bloqueio do nervo ciático de ratos entre NLCBVC 0,125% e BVCS75 0,5%. Assim, a formulação permite a redução da dose de anestésico, diminuindo a toxicidade sistémica da bupivacaína, e abrindo novas possibilidades para futuras aplicações clínicas Ver menos

Abstract: The short time of action and systemic toxicity of local anesthetics limit their clinical application. Bupivacaine is the most frequently used local anesthetic in surgical procedures worldwide. The discovery that its S(-) enantiomeric form is less toxic than the R(+) form led to the introduction of products with enantiomeric excess (S75:R25 bupivacaine) in the market. Nevertheless, the time of action of bupivacaine is still short; to overcome that, S75:R25 bupivacaine (BVCS75) was encapsulated in nanostructured lipid carriers (NLC). In this work, we report the development of a formulation, using Chemometric tools (experimental design) to study the formulation factors, and Raman mapping associated with classical Least Squares (CLS) to study the miscibility of solid and liquid lipids. The selected formulation of nanostructured lipid carriers containing bupivacaine S75:R25 (NLCBVC) was found stable for 12 months under ambient temperature, regarding particle size, polydispersion, Zeta potential and encapsulation efficiency. Its characterization by DSC, XDR and TEM confirmed the encapsulation of BVCS75 in the lipid matrix, without changing the nanoparticles structure. Encapsulation of BVCS75 in the nanoparticles prolonged its in vitro release for up to 28 h. The in vivo analgesic effect elicited by NLCBVC was twice that of free BVCS75. Besides improving the time of action, no statistical difference in the blockage of the sciatic nerve of rats was found between 0.125% NLCBVC and 0.5% free BVCS75. Therefore, the formulation allows a reduction in the required anesthesia dose, decreasing the systemic toxicity of bupivacaine, and opening up new possibilities for different clinical applications Ver menos