Resumo: O Espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV), também conhecido como Microssomia Craniofacial ou Síndrome de Goldenhar, é uma condição congênita rara que apresenta ampla heterogeneidade fenotípica e etiológica. Esta condição clínica ocorre por um defeito no desenvolvimento do primeiro e segundo arcos faríngeos, acometendo principalmente orelhas, olhos, boca, maxila, mandíbula e coluna cervical. Cardiopatias congênitas e anomalias geniturinárias, entre outras, também são descritas. Os critérios clínicos para diagnóstico ainda não são consenso, mas incluem principalmente a presença de microtia e (ou) apêndices pré-aurículares com microssomia hemifacial. Alguns estudos recentes têm investigado desequilíbrios genômicos em indivíduos com essa condição, sendo os mais frequentes aqueles que envolvem a região 22q11.2. O objetivo deste trabalho foi investigar desequilíbrios genômicos em indivíduos com fenótipo sugestivo de EOAV. A casuística foi composta por 30 indivíduos com essa hipótese diagnóstica. A triagem inicial da região 22q11.2 foi realizada pela técnica de MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) que revelou desequilíbrios nessa região em três indivíduos. No entanto, somente um foi classificado como patogênico (1/30 - 3,3%). Nos casos em que foram encontradas alterações por MLPA e nos casos com anomalias major adicionais, desequilíbrios genômicos em todo o genoma foram investigados pela técnica de Análise Cromossômica por microarray (ACM) utilizando o chip CytoScan 750K Array (Affymetrix®). Encontrou-se desequilíbrios genômicos em cinco indivíduos, sendo que em dois as alterações foram classificadas como patogênicas (2/13 - 15,38%): del(22)(q11.2) de 1.048 kb; e del(5)(p15) de 10.772 kb concomitante a dup(13)(q34) de 2.000 kb. Foram detectadas variantes de significado incerto em três indivíduos: dup(9)(p22.1) de 425 kb; dup(5)(q22.1) de 536 kb; região de perda de heterozigose (Loss of heterozygosity - LOH) em 17p12 de 8.000 kb associada a deleção de oito éxons do gene TBX1. As alterações patogênicas encontradas em 5p15 e em 22q11.2 reforçam os dados da literatura que apontam que os desequilíbrios genômicos nessas regiões são os mais recorrentes no EOAV. Ambos os indivíduos com essas alterações apresentavam sinais clínicos major adicionais. Dessa forma, a investigação de desequilíbrios genômicos pela técnica de ACM seria mais vantajosa na detecção de alterações patogênicas para o diagnóstico diferencial dos indivíduos que possuem sinais clínicos major adicionais, uma vez que os desequilíbrios genômicos patogênicos na região 22q11.2 não foram frequentes neste estudo Ver menos

Abstract: The oculo-auriculo-vertebral Spectrum (OAVS) also known as Craniofacial Microsomia and Goldenhar Syndrome is a rare congenital condition which presents wide phenotypic and etiological heterogeneity. This condition occurs due to a developmental defect in the first and second pharyngeal arches, affecting mainly ears, eyes, mouth, maxilla, mandible and cervical spine. Congenital heart defects and genitourinary anomalies, among others, are also described. There is not a consensus in the literature regarding clinical criteria for diagnosis, but most of the authors suggest the presence of microtia and (or) preauricular tags with hemifacial microsomia as the minimum criteria. Some recent studies have been investigated genomic imbalances in individuals with this condition and deletions or duplications in the 22q11.2 region represent the most frequent alterations found. The aim of this study was to investigate genomic imbalances in individuals with a phenotype suggestive of OAVS. The sample consisted of 30 individuals with this clinical suspicion. The screening of the 22q11.2 region, using the MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) technique, showed imbalances in this region in three individuals. However, only one was classified as pathogenic (1/30 - 3.3%). In the cases with imbalances in the 22q11.2 region found by MLPA and in the cases with additional major abnormalities, imbalances throughout the whole genome were investigated using the Microarray Chromosome Analysis (CMA) technique, with the CytoScan 750K Array (Affymetrix®). We found genomic imbalances in five individuals, which were classified as pathogenic in two of them (2/13 - 15,38%): del(22)(q11.2) of 1,048 kb; del(5)(p15) of 10,772 kb concomitant to a dup(13)(q34) of 2,000 kb. Variants of unknown significance were detected in three individuals: dup(9)(p22.1) of 425 kb; dup(5)(q22.1) of 536 kb; region of loss of heterozygosity (LOH) in 17p12 of 8,000 kb associated to a deletion of eight exons of the TBX1 gene. The pathogenic alterations found in 5p15 and 22q11.2 region reinforce that the genomic imbalances in these regions are the most recurrent in the OAVS. Both individuals with these alterations presented additional major congenital anomalies. Thus, we suggest that genomic imbalances investigation by CMA technique would be advantageous to find pathogenic alterations as a differential diagnosis for individuals with EOAV and additional major signs, since genomic imbalances in the 22q11.2 region were not common in this study Ver menos