Resumo: A orquestração dos processos celulares ocorre através de sequências de reações químicas conhecidas como vias de sinalização celular. Essas vias, fundamentais para a regulação do comportamento celular, enfrentam o desafio do "problema da falta de isolamento", que consiste na ausência de comunicação das reações contidas no modelo com as reações do restante da célula. Esse problema prejudica a modelagem de vias de sinalização celular usando abordagens baseadas em equações diferenciais ordinárias (ODE), pois pode levar à perda de informações contextuais críticas, dificultando assim a precisão da previsão. Para abordar esse problema, uma possibilidade é o uso de uma modelagem híbrida, na qual um modelo baseado em primeiro princípios e ODE é combinado com um modelo baseado em redes neurais e dados. Um framework matemático que implementa tal solução é a Equação Diferencial Universal (UDE). No entanto, em configurações reais de modelagem de vias de sinalização celular baseadas em UDE, deve-se inferir não apenas os pesos da rede neural, mas também parâmetros desconhecidos de primeiros princípios (por exemplo, constantes de taxa faltantes); até onde sabemos, nenhum método de inferência está disponível na literatura. Portanto, aqui propomos uma abordagem para a modelagem de vias de sinalização celular que aproveita o framework da UDE e também infere conjuntamente os parâmetros faltantes do modelo de primeiros princípios e os pesos da rede neural. Para avaliar essa abordagem, realizamos experimentos computacionais usando quatro modelos diferentes de sinalização celular e também a implementação da UDE disponível no ecossistema SciML. Nossos achados demonstram melhorias marcantes tanto na precisão da previsão quanto na interpretabilidade em comparação com a abordagem baseada em ODE, destacando assim a eficácia dos modelos híbridos baseados em UDE para estudos de vias de sinalização celular. Em conclusão, esta pesquisa forneceu algumas ferramentas promissoras para explorar a dinâmica complexa dos sistemas biológicos Ver menos

Abstract: The orchestration of cellular processes occurs through sequences of chemical reactions known as cell signaling pathways. These pathways, fundamental to the regulation of cellular behavior, face the challenge of the ''lack of isolation problem'', which consists of the absence of communication of the reactions contained in the model with the reactions of the remainder of the cell. This issue impairs the modeling of cell signaling pathways using ordinary differential equation (ODE)-based approaches, as it can lead to the loss of critical contextual information, thereby hindering the prediction accuracy. To address this problem, one possibility is the usage of a hybrid modeling, in which a first-principle, ODE-based model is combined with a data-driven, neural network-based model. One mathematical framework that implements such solution is the Universal Differential Equation (UDE). However, in real-world settings of UDE-based cell signaling pathway modeling, one should infer not only the neural network weights, but also first-principle unknown parameters (e.g., missing rate constants); to the best of our knowledge, no such inference method is available in the literature. Therefore, here we propose an approach for the modeling of cell signaling pathways that leverages the UDE framework and also jointly infers missing parameters of the first-principle model and the neural network weights. To assess that approach, we carried out computational experiments using four different cell signaling models and also the UDE implementation available at the SciML ecosystem. Our findings demonstrate marked improvements in both prediction accuracy and interpretability in comparison with the ODE-based approach, thus highlighting the effectiveness of UDE-based hybrid models for cell signaling pathway studies. In conclusion, this research provided some promising tools for exploring the complex dynamics of biological systems Ver menos