Resumo: O ibuprofeno (ácido (R,S)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanóico), um não esteróide derivado do ácido 2-arilpropiônico, é um dos anti-inflamatórios mais conhecidos e utilizados, sendo aplicado na sua forma racêmica, no tratamento da febre, dor e inflamação. Inicialmente sua síntese, patenteada pela Boots Pure Drug Company (rota BOOTS), envolvia várias etapas, formação substancial de sais inorgânicos e baixa eficiência atômica. Posteriormente, uma rota alternativa foi desenvolvida pela parceria entre a Boots e a Hoechst Celanese (rota BHC). Esta rota caracteriza-se por três etapas apenas, possuindo uma maior eficiência atômica e uma redução substancial nos resíduos produzidos. O objetivo desse estudo foi avaliar as rotas BOOTS e BHC do ponto de vista energético, além de explorar a quiralidade do ibuprofeno por meio de métodos quirópticos. A etapa inicial deste estudo foi a avaliação de metodologias teóricas, utilizando-se um conjunto selecionado de 74 sistemas moleculares com características eletrônicas e estruturais similares àquelas encontradas em ambas as rotas citadas. No processo de validação calculou-se as propriedades termoquímicas: entalpia padrão de formação, energia de ionização, afinidades eletrônica e por próton das moléculas do conjunto mencionado anteriormente. Foram avaliadas as seguintes metodologias: G3, G3MP2, G3B3, G3MP2B3, G4 e G4MP2, além de oito funcionais de troca-correlação: SOGGA11, RevTPSS, B3LYP, PBE0, B98, M06-2X, BMK e HSE06. Nesse último conjunto empregou-se as funções de base G3LargeXP. O método G4MP2 mostrou ser o mais adequado no processo de validação, fornecendo resultados das propriedades citadas com a melhor relação exatidão/custo computacional. Utilizando-se então desta metodologia, obtiveram-se os perfis energéticos das rotas sintéticas BOOTS (?G = -114,45 kcal/mol), BHC (?G = -17,36 kcal/mol) e das suas respectivas etapas para os enantiômeros R e S do ibuprofeno. As propriedades quirais dos enantiômeros foram avaliadas por meio de cálculos para a obtenção de espectros teóricos dos métodos de dicroísmo circular eletrônico no nível CAMB3LYP/ GTLargeXP e vibracional no nível B3LYP/GTLargeXP, apresentando uma boa concordância com os dados experimentais nos diferentes solventes estudados Ver menos

Abstract: Ibuprofen ((R,S)-2-(4-(2-methylpropyl)phenyl)propanoic acid) is one of the most known and utilized non-steroidal anti-inflammatory derived from 2-arylpropionic acid and it is applied in the treatment of fever, pain and inflammation in its racemic form. Initially, its synthesis, patented by Boots Pure Drug Company (BOOTS route), involved several steps, substantial formation of inorganic salts and low atomic efficiency. Posteriorly, an alternative route was developed by the partnership between Boots and Hoechst Celanese (BHC route). This last route has only three steps, with higher atomic efficiency and a substantial reduction of by-products. The purpose of this study was to evaluate BOOTS and BHC routes from the energetic point of view, in addition to exploring ibuprofen chirality using chiroptical methods. The initial stage of this study was the evaluation of theoretical methods, using a set of 74 molecular systems with electronic and structural features similar to the ones found in the mentioned routes. In the validation process, thermochemical properties were calculated: standard enthalpy of formation, ionization energy, electronic and proton affinities of the previously mentioned set. The following methodologies were evaluated: G3, G3MP2, G3B3, G3MP2B3, G4 e G4MP2, also eight exchange-correlation functional: SOGGA11, RevTPSS, B3LYP, PBE0, B98, M06-2X, BMK e HSE06. The G3LargeXP basis function was used with the last group. In the validation process, G4MP2 method was proven to be the most appropriate, providing values for the mentioned properties with the best accuracy/computational cost relationship. Using this methodology, the energetic profiles of BOOTS (?G = -114,45 kcal/mol) and BHC (?G = -17,36 kcal/mol) synthetic routes and of their respective steps for the R and S ibuprofen enantiomers were obtained. The chiral properties of the enantiomers were evaluated by calculations to obtain theoretical spectra of electronic circular dichroism at the CAMB3LYP/ GTLargeXP level and vibrational circular dichroism at the B3LYP/GTLargeXP level, being in concordance with experimental data involving the studied solvents Ver menos