Resumo: Os transtornos mentais são definidos como um conjunto de condições clínicas que envolvem prejuízos no funcionamento social, modulados pela interação de fatores genéticos e ambientais. Dentre os diversos transtornos mentais elencados no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V), o transtorno bipolar (BD) e a esquizofrenia (SZ) são particularmente desafiadores, devido à sua alta ocorrência na população adulta mundial, com incidência de cerca de 1%, e devido à sua complexidade diagnóstica e fisiopatológica, especialmente por apresentarem similaridades sintomáticas. Diante desta problemática, a busca por testes clínicos que auxiliem o diagnóstico preciso de cada doença, bem como estudos que ajudem a melhorar a compreensão das alterações bioquímicas causadas por elas, são desejados pela comunidade médica e científica. Neste contexto, abordagens baseadas em metabolômica são particularmente interessantes, devido ao fato dos metabólitos indicarem o ponto final da expressão gênica e da atividade celular, fornecendo meios de se entender o fenótipo de um organismo. Nesta tese, foram utilizadas abordagens baseadas em metabolômica a fim de se obter mais informações quanto às fisiopatologias do BD e da SZ, auxiliadas por metodologias bioinformáticas distintas e, por meio destas propor metabólitos de interesse que possam também diferenciar pacientes com transtornos mentais de controles sadios. Dentre as metodologias bioinformáticas aplicadas estão os métodos baseados em análise de correlação parcial para determinar as interconexões entre as proteínas e metabólitos de pacientes com BD, o que revelou alterações relacionadas à hemóstase. Utilizou-se também regressão logística do tipo Ridge para a determinação de um painel de metabólitos com potencial de diferenciar pacientes com BD de indivíduos sadios. Expandindo a pesquisa para dois transtornos mentais, optou-se por avaliar a performance de duas metodologias de aprendizado de máquina na diferenciação multigrupo de pacientes com BD e SZ em comparação com controles sadios, o que revelou possíveis alterações no sistema endocanabinóide. Por fim, espera-se que os resultados obtidos nesta Tese possam auxiliar na elucidação das bases bioquímicas do BD e da SZ, além de lançarem luz à importância da bioinformática dentro da metabolômica, reiterando a importância da interdisciplinaridade para a pesquisa científica, em especial no campo da química Ver menos

Abstract: Mental disorders are defined as a set of clinical conditions that involve impairments in social functioning, modulated by the interaction of genetic and environmental factors. Among the various mental disorders listed in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V), bipolar disorder (BD) and schizophrenia (SZ) are particularly challenging due to their high occurrence in the global adult population, with an incidence of around 1%, and due to their diagnostic and pathophysiological complexity, especially as they present symptomatic similarities. Given this problem, the search for clinical tests that assist in the precise diagnosis of each disease, as well as studies that help to understand the biochemical alterations caused by them, are desired by the medical and scientific community. In this context, metabolomics-based approaches are particularly interesting, because metabolites indicate the endpoint of gene expression and cellular activity, providing a way to understand the phenotype of an organism. In this Thesis, we used metabolomics-based approaches to obtain more information on the pathophysiology of BD and SZ, assisted by different bioinformatics methodologies, and through these, metabolites that could differentiate patients with mental disorders from healthy controls were proposed. Among the bioinformatics methodologies applied, partial correlation analysis-based methods were used to determine the interconnections between proteins and metabolites in patients with BD, which revealed alterations related to hemostasis. Ridge logistic regression was also used to determine a panel of metabolites with the potential to differentiate BD patients from healthy individuals. Expanding the research to two mental disorders, the performance of two machine-learning methodologies in the multigroup differentiation of patients with BD and SZ compared to healthy controls were tested, which revealed possible alterations in the endocannabinoid system. Finally, the results obtained in this Thesis are expected to support the elucidation of the biochemical bases of BD and SZ, as well as shed light on the importance of bioinformatics within metabolomics, reiterating the importance of interdisciplinarity for scientific research, especially in the field of chemistry Ver menos