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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Participação dos receptores P2X4 do gânglio da raiz dorsal no desenvolvimento de hiperalgesias crônicas : The role of P2X4 receptors of the dorsal root ganglia in the development of chronic hyperalgesia
Title Alternative: The role of P2X4 receptors of the dorsal root ganglia in the development of chronic hyperalgesia
Author: Catroli, Glaucilene Ferreira, 1980-
Advisor: Parada, Carlos Amílcar, 1960-
Abstract: Resumo: O conhecimento de todos os mecanismos moleculares envolvidos na gênese das dores crônicas ainda representa um grande desafio ao desenvolvimento de novos fármacos capazes de controlar com eficiência e seletividade a dor crônica. O surgimento da hiperalgesia crônica pode estar relacionado a um estímulo inflamatório ou diretamente à lesão neuronal e, ambos os casos, têm em comum a sensibilização de nociceptores associados às fibras do tipo C e às fibras mielinizadas A?. Independentemente do estímulo inicial, a relação entre a sinalização purinérgica e hiperalgesia é muito bem caracterizada em vários modelos de hiperalgesia inflamatória e neuropática. É o caso do subtipo P2X4 (P2X4R), cuja ativação nas células microgliais do sistema nervoso central está diretamente associada à patogênese da dor neuropática. Em se tratando do sistema nervoso periférico, os efeitos da ativação deste receptor foram pouco estudados, mas nosso grupo já demonstrou que o bloqueio do P2X4R no gânglio da raiz dorsal (GRD) reverte a hiperalgesia em modelo de ratos com neuropatia diabética, mas que era inefetivo no tratamento de hiperalgesia inflamatória aguda. Assim, buscando compreender se a atividade dos P2X4R no GRD estaria relacionada apenas às dores crônicas, investigamos a participação do P2X4R do GRD no desenvolvimento das hiperalgesias aguda e crônica induzidas por mediadores neuropáticos (antineoplásico paclitaxel) ou pró-inflamatórios (Prostaglandina E2 - PGE2 e carragenina). Demonstramos que, no GRD, os P2X4R estavam localizados tanto em neurônios de fibras C e A como em células satélites gliais. A expressão de P2X4R foi aumentada em ratos machos tratados com paclitaxel e o knockdown por antisense, bem como o tratamento ganglionar com antagonista seletivo, reverteram a hiperalgesia neuropática induzida por paclitaxel, mas não a inflamatória induzida por PGE2 ou carragenina. Existe dimorfismo sexual em relação à ativação dos P2X4R: as fêmeas respondem igualmente à administração do paclitaxel, mas não aumentam a expressão deste receptor no GRD; o knockdown dos P2X4R por antisense também não reverteu a hiperalgesia neuropática. Há indicações de que as fibras A sejam as principais responsáveis pela hiperalgesia induzida pelo paclitaxel, uma vez que, após a dessensibilização das fibras C, a dor neuropática, mas não inflamatória, foi sustentada. Por fim, nossos resultados evidenciam que a participação dos P2X4R é mais proeminente em modelo de neuropatia do que naqueles cuja hiperalgesia tem origem após um estímulo inflamatório, indicando que os mecanismos de neuroplasticidade pró-nociceptiva que envolvem esse receptor diferem conforme o sexo e a origem do estímulo desencadeante

Abstract: Understanding the complex molecular mechanisms involved in the genesis of chronic pain is a major challenge to the development of new pain-relieving drugs with minimum side effects. Although the onset of chronic hyperalgesia may be related to either an inflammatory stimulus or a neuronal injury, both events culminate with the sensitization of nociceptors associated with both C- and A? fibers. Regardless of the initial stimulus, the relationship between purinergic signaling and pain is very well characterized in several inflammatory and neuropathic pain models. This is the case of the P2X4 subtype (P2X4R), which activation in microglial cells of the central nervous system is crucial to the development of neuropathic pain. However, in the peripheral nervous system, the effect of P2X4R activation has been scarcely studied. Our group demonstrated that P2X4R antagonism in the dorsal root ganglion (DRG) reverses hyperalgesia in a rat model with diabetic neuropathy but is ineffective in the treatment of acute inflammatory hyperalgesia. Thus, aiming to understand whether the activity of P2X4R in DRG could be related only to chronic pain, we investigated the participation of P2X4R in DRG in the development of acute and chronic hyperalgesia induced either by neuropathic (antineoplastic paclitaxel) or pro-inflammatory mediators (Prostaglandin E2 - PGE2 and carrageenan). Here, we demonstrated that P2X4R were localized in both C- and A-fiber neurons and satellite glial cells of DRG. P2X4R expression was increased in paclitaxel-treated male rats and their knockdown by ASODN, as well as ganglionic treatment with a selective antagonist, reversed paclitaxelinduced neuropathic hyperalgesia (acute and chronic), but not PGE2- or carrageenaninduced inflammatory one. There is sexual dimorphism related to P2X4R activation: females respond equally to paclitaxel administration, but do not increase the expression of these receptors in the DRG; the P2X4R knockdown did not reverse neuropathic hyperalgesia either. There are indications that A-fibers are the main responsible for paclitaxel-induced hyperalgesia since, after desensitization of C-fibers, neuropathic but not inflammatory pain was sustained. Finally, our results show that P2X4Rs is more functional in a neuropathy model than in those in which hyperalgesia arises after an inflammatory stimulus. This finding indicates that the pro-nociceptive neuroplasticity mechanisms involving this receptor differ according to the sex and the triggering stimulus
Subject: Hiperalgesia
Receptores purinérgicos P2X4
Gânglios espinhais
Paclitaxel
Dor crônica
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: CATROLI, Glaucilene Ferreira. Participação dos receptores P2X4 do gânglio da raiz dorsal no desenvolvimento de hiperalgesias crônicas: The role of P2X4 receptors of the dorsal root ganglia in the development of chronic hyperalgesia. 2020. 1 recurso online ( 156 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/355018. Acesso em: 1 Feb. 2021.
Date Issue: 2020
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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