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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Identificação de variantes potencialmente patogênicas em pacientes com Epilepsia Genética com Crises Febris Plus (GEFS+)
Title Alternative: Identification of potentially pathogenic variants in patients with Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus (GEFS+)
Author: Almendares Bonilla, Eimy Yoanneth, 1988-
Advisor: Lopes-Cendes, Íscia Teresinha, 1964-
Abstract: Resumo: Introdução. A epilepsia genética com crises febris plus - GEFS+ (do inglês: genetic epilepsy with febrile seizures plus) é uma síndrome epilética familiar, com um padrão de herança monogênico, com predomínio autossômico dominante, heterogeneidade fenotípica, penetrância incompleta, e prognóstico clínico variável. Tem como principal característica, mas não essencial, as crises tônico-clônicas generalizadas desencadeadas por febre. Cerca de 30% das famílias com GEFS+ têm o diagnóstico molecular realizado, entretanto, a maioria dos pacientes com GEFS+ permanece sem etiologia genética identificada. Objetivo. Investigar alterações moleculares e de número de cópias em pacientes com GEFS+. Métodos. Foram avaliados 19 pacientes com GEFS+. O sequenciamento completo do exoma (Whole Exome Sequencing ¿ WES) foi realizado em todos os pacientes, e a análise cromossômica por microarranjos ¿ (Chromosomal Microarray Analysis ¿ CMA) em 17 pacientes. No WES foi realizada uma análise focada em potenciais genes candidatos para GEFS+ e outras síndromes epilépticas relacionadas, por meio de painéis de bioinformática que abrangeram um total de 192 genes candidatos. Na CMA foram consideradas como relevantes todas as alterações observadas nos pacientes, e não observadas nos controles (339 indivíduos da população brasileira). A análise da patogenicidade das variantes foi conduzida segundo as diretrizes do Colégio Americano de Genética Médica e Genômica. Resultados. Os fenótipos identificados em nossa coorte de estudo foram: crises febris (FS) ou crises febris plus (FS+) com outros tipos de crises generalizadas (13/19 [68,4%]), FS+ (3/19 [15,8%]) e FS (3/19 [15,8%]). Foram encontradas alterações genéticas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 36,8% (n=7/19) dos casos. Destes, em 42,9% (n=3/7) foram encontradas alterações genéticas nos genes candidatos já estabelecidos com o fenótipo GEFS+ (SCN1A e SCN2A); 42,9% (n=3/7) apresentaram alterações genéticas provavelmente patogênicas em genes que têm sido associados principalmente com outras formas de epilepsias genéticas generalizadas ¿ EGG (EFHC1, CLCN2 e SLC2A1); e 28,6% (n=2/7) dos casos tinham alterações genéticas provavelmente patogênicas em genes associados com fenótipos de encefalopatias epilépticas da infância (SCN3A, CACNA1E e MTOR). Um paciente com FS+ e com outros tipos de crises generalizadas e afasia, apresentou duas alterações genéticas concomitantes não relacionadas, sendo uma variante no gene SCN1A p.K1654R de significância incerta (VUS), mas não descrita na literatura; e a outra uma CNV (Copy Number Variation) patogênica (deleção "de novo" em 7q33q35) Conclusão. Utilizando o sequenciamento de exoma completo e uma análise focada em painéis de bioinformática abrangentes para múltiplos genes associados com o fenótipo GEFS+ e outras epilepsias na infância, foi possível encontrar alterações genéticas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 36,8% (n=7/19) dos pacientes, o que é ligeiramente superior ao relatado na literatura (30%). Nossos achados apoiam o sugerido por outros autores quanto ao compartilhamento de determinantes genéticas entre os dois grandes grupos de epilepsias generalizadas (GEFS+ e EGG) e também das encefalopatias epilépticas da infância, e portanto, sugerimos a investigação de variantes, não apenas em genes associados ao fenótipo GEFS+, mas também que se estenda essa investigação, quando possível, para genes relacionados a outras epilepsias na infância, especialmente para síndromes de epilepsia genética generalizada e encefalopatias epilépticas

Abstract: Introduction. Genetic epilepsy with febrile seizure plus (GEFS+) is a familial epileptic syndrome, with a monogenic inheritance pattern, predominantly autosomal dominant. It shows phenotypic heterogeneity, incomplete penetrance, and variable prognosis. GEFS+ has the main characteristic, but not essential, the presence of generalized tonic-clonic seizures triggered by fever. Molecular diagnosis in GEFS+ families occurs in around 30%, so most of the patients with GEFS+ remain without identified genetic changes. Objective. To investigate molecular and copy number alterations in patients with GEFS+. Methods. We included nineteen patients with GEFS+. Whole-exome sequencing - WES was performed in all patients and chromosomal microarray analysis - CMA in seventeen patients. The WES approach focused on potential candidate genes for GEFS+ and other related epileptic syndromes using a bioinformatics multi-gene panel containing 192 genes. In the CMA approach, all variants observed in patients but not observed in controls (339 individuals from the Brazilian population) were considered relevant. We characterized the putative pathogenicity of the variants of interest according to the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines. Results. The clinical spectrum of the GEFS+ phenotypes identified in our study were distributed as follows: febrile seizures (FS) or FS+ with other generalized seizure type (13/19 [68.4%]), FS+ (3/19 [15.8%]) and FS (3/19 [15.8%]). We found pathogenic and likely pathogenic genetic variants in 36.8% (n=7/19) of the patients. Of these variants, mutations in genes known to be associated with the GEFS+ phenotypes (SCN1A and SCN2A) were found in 42.9% (n=3/7) of cases, 42.9% (n=3/7) in genes associated with genetic generalized epilepsies - GGEs (EFHC1, CLCN2, and SLC2A1), and 28.6%, (n=2/7) in genes associated with childhood epileptic encephalopathies - CEEs (SCN3A, CACNA1E, and MTOR). We identified a patient with FS+ with other generalized seizure types and aphasia, who presented two concomitant, unrelated genetic alterations: a variant classified as a variant of unknown significance (VUS) in the SCN1A p.K1654R, not yet described in the literature, and a pathogenic "de novo" CNV (7q33q35 deletion). Conclusion. Using WES combined with a focused analysis based on a bioinformatics multi-gene panel approach, which includes genes previously associated with the GEFS+ phenotype and other childhood epilepsies, we found pathogenic and likely pathogenic genetic variants in 36.8% of the patients tested. This is slightly higher than the 30% diagnostic yield reported in the literature. In addition, our findings support previous suggestions that genetic testing for GEFS+ should also include genes related to other generalized epilepsies and epileptic encephalopathies. Therefore, we suggested that the search for genetic variants in patients with GEFS+ should include genes related to other types of childhood epilepsies
Subject: Epilepsia - Genética
Convulsões febris
Sequenciamento de nova geração
Sequenciamento completo de exoma
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: ALMENDARES BONILLA, Eimy Yoanneth. Identificação de variantes potencialmente patogênicas em pacientes com Epilepsia Genética com Crises Febris Plus (GEFS+). 2020. 1 recurso online (134 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2020
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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