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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Influência da infecção por Paracoccidioides brasiliensis sobre o desenvolvimento e estabelecimento da encefalomielite autoimune experimental (EAE) : Influence of Paracoccidioides brasiliensis infection on the development and establishment of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)
Title Alternative: Influence of Paracoccidioides brasiliensis infection on the development and establishment of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)
Author: Peron, Gabriela, 1988-
Advisor: Verinaud, Liana Maria Cardoso, 1959-
Abstract: Resumo: As causas das doenças autoimunes são multifatoriais. Estudos indicam que as infecções causadas por alguns vírus, bactérias ou fungos podem induzir a exarcebação ou o desencadeamento de algumas doenças autoimunes por diferentes mecanismos. Recentamente, alguns trabalhos têm demonstrado o pulmão como órgão-chave na imunopatogênese de doenças autoimunes e neurodegenerativas, tal qual, a Esclero Múltipla (EM). Isso porque, há relatos bem documentados na literatura que apontam o desencadeamento dos sinais clínicos desse tipo de doença autoimune, após infecções respiratórias, como gripes ou resfriados. Outro estudo aponta o pulmão como um órgão "licenciador" de células T infiltrantes do Sistema Nervoso Central (SNC). Entretanto, os mecanismos pelos quais ocorre essa associação entre pulmão e doenças autoimunes e neurodegenerativas não estão totalmente esclarecidos e os dados na literatura sobre essa associação são divergentes. Enquanto alguns trabalhos observaram que uma inflamação no pulmão pode ser benéfica para o prognóstico da EAE (Encefalomielite Autoimune Experimental) ¿ o modelo animal experimental da EM- outros mostraram que uma infecção pulmonar, como por exemplo, pelo vírus influenza, pode aumentar a severidade dessa doença. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi investigar se a infecção causada por Paracoccidioides brasiliensis (Pb), um fungo em que na maioria dos casos, o foco primário da infecção é no pulmão, pode alterar a progressão de doenças autoimunes e neurodegenerativas. Para tanto, utilizamos a EAE como modelo desse tipo de doença autoimune. Os resultados mostraram que a infecção inicial por P. brasiliensis em fêmeas induz um aumento da porcentagem de células T reguladoras (CD4+ CD25+) e de células T CD8+ produtoras de IL-10 no pulmão. Além disso, neste período de infecção, ocorreu um aumento significativo dos níveis de IL-10 sistêmicos no grupo de camundongos infectados, resultando na indução de um fenótipo imaturo de células dendríticas (DCs) esplênicas. Ensaios realizados ex vivo mostraram que essas DCs foram capazes de induzir a diferenciação de células T CD4+ produtoras de IL-10 em órgão linfoide periférico (baço). Corroborando esses resultados, quando submetidos à imunização com o peptídeo MOG35-55 para indução da EAE, no início da infecção por Pb, os camundongos infectados (grupo EAE_Pb) mostraram um retardo no aparecimento dos sinais clínicos da doença. Esse retardo ficou mais evidente em camundongos infectados pelo fungo via rota intranasal do que naqueles infectados via rota intravenosa e foi associado a um aumento significativo da expressão de ambas as citocinas imunossupressoras, IL-10 e TGF-beta, nas fases pré-aguda e aguda da EAE (8 e 15 dias após a indução da doença). Concomitantemente, foi observado um aumento significativo da porcentagem de células T reguladoras (Treg) que expressam a citocina imunossupressora TGF-beta nos pulmões e baços do grupo de camundongos EAE_Pb. Experimentos realizados ex vivo mostraram que estas células T reguladoras (Treg) de camundongos infectados foram capazes de inibir a proliferação de células T CD4+ CD25- de camundongos com EAE, aumentando, portanto, as evidências de que, além da ação direta das citocinas TGF-beta e IL-10, as células Treg também estariam contribuindo para o retardo no desenvolvimento da doença, por meio da inibição das células T CD4+ encefalitogênicas. Diante do exposto, os nossos resultados apontam o pulmão como um órgão importante para o estabelecimento e desenvolvimento de doenças autoimunes e neurodegenerativas, direcionando a aplicação de novas terapias contra essas doenças para esse órgão ao invés de exclusivamente, para o Sistema Nervoso Central (SNC)

Abstract: The causes of autoimmune diseases are multifactorial. Studies have indicated that infections caused by some viruses, bacteria or fungi may induce the exacerbation or triggering of some autoimmune diseases by different mechanisms. Recently, some studies have demonstrated lung as a key organ in the immunopathogenesis of autoimmune and neurodegenerative diseases, such as Multiple Sclerosis (MS). In fact, well-documented reports in the literature indicate the triggering of clinical signs of this type of autoimmune disease after upper respiratory tract infections, such as flu or colds. Another study points to the lung as a "licensor" organ of central nervous system (CNS) infiltrating T cells. However, the mechanisms by which this association between lung and autoimmune and neurodegenerative diseases occurs are not fully understood and the data in the literature about this association are divergent. While some studies have shown that lung inflammation may be beneficial for the prognosis of EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) - the experimental animal model of MS - others have shown that a lung infection, such as the influenza virus infection, can increase the severity of this disease. Therefore, the aim of this study was to investigate whether the infection caused by Paracoccidioides brasiliensis (Pb) - a fungus in which in most cases the primary focus of infection is in the lung - can alter the progression of autoimmune and neurodegenerative diseases. For this purpose, we used EAE as a model of this type of autoimmune disease. The results showed that early infection by P. brasiliensis in females induces an increase in the percentage of regulatory T cells (CD4+ CD25+) and IL-10-producing CD8+ T cells in the lung. Furthermore, during this period of infection, there was a significant increase in systemic IL-10 levels in the group of infected mice, resulting in the induction of an immature phenotype of DCs in a peripheral lymphoid organ (spleen). In fact, ex vivo experiments showed that these DCs can induce differentiation of IL-10-producing CD4+ T cells. Corroborating these results, when submitted to immunization with the peptide MOG35-55 for induction of EAE, at the beginning of Pb infection, infected mice (EAE_Pb group) showed a delay in the clinical signs of the disease. This delay was more visible in Pb-infected mice by the intranasal route than in those infected by the intravenous route. Moreover, it was associated with a significant increase in the expression of both immunosuppressive cytokines, IL-10 and TGF-beta, at the pre-acute and acute phases of EAE (8 and 15 days after disease induction). Concurrently, a significant increase in the percentage of regulatory T cells (Treg) expressing immunosuppressive cytokine TGF-beta was observed in the spleen and lung of EAE_Pb mouse group. Ex vivo experiments showed that these regulatory T cells of infected mice were able to inhibit the proliferation of CD4+ CD25-T cells from EAE mouse group, therefore, providing evidence that these Treg cells, in addition to TGF-beta and IL-10 cytokines, could be contributing to the delay in the development of the disease. Taken together, our results point to the lung as an important organ for the development of autoimmune and neurodegenerative diseases, directing the emergence of new therapies against these diseases also to this organ instead of just the Central Nervous System (CNS)
Subject: Paracoccidioides brasiliensis
Encefalomielite autoimune experimental
Linfócitos T reguladores
Fator de crescimento transformador beta
Interleucina-10
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: PERON, Gabriela. Influência da infecção por Paracoccidioides brasiliensis sobre o desenvolvimento e estabelecimento da encefalomielite autoimune experimental (EAE): Influence of Paracoccidioides brasiliensis infection on the development and establishment of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). 2020. 1 recurso online ( 192 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP.
Date Issue: 2020
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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