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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Investigation of the anticancer activities and mechanisms of action of metal complexes with bioactive ligands : Investigação da atividade anticâncer e dos mecanismos de ação de complexos metálicos com ligantes biologicamente ativos
Title Alternative: Investigação da atividade anticâncer e dos mecanismos de ação de complexos metálicos com ligantes biologicamente ativos
Author: Nunes, Julia Helena Bormio, 1991-
Advisor: Corbi, Pedro Paulo, 1974-
Abstract: Resumo: O câncer é a segunda causa de mortes no mundo, com mais de 18 milhões de novos casos registrados em 2018, com cerca de 9,5 milhões de mortes. A quimioterapia antineoplásica é o tipo de tratamento em que fármacos são utilizados para retardar ou impedir o crescimento de células cancerígenas, ou até mesmo matá-las. O uso de metalofármacos em quimioterapia começou com a descoberta das propriedades citotóxicas da cisplatina, que foi aprovada para uso em 1978. Desde então, a busca por outros metalofármacos tem sido um importante campo de investigação em Química Bioinorgânica e Medicinal. Nesta Tese, complexos metálicos com ligantes bioativos foram sintetizados, caracterizados e investigados quanto às suas atividades antiproliferativas sobre um painel de células tumorais. Na primeira parte da Tese são apresentados cinco complexos metálicos de Ag(I), Au(I), Pd(II) e Pt(II) com derivados de uracila como ligantes: os complexos de prata, paládio e platina com 5-fluorouracil (Ag-5fu, Pd-5fu e Pt-5fu, respectivamente), o complexo de ouro com 2-tiouracil (Ph3P-Au-tuH) e o complexo de prata com 2,4-ditiouracil ([Ag2(dtu)]). O complexo Ag-5fu apresentou o melhor perfil antiproliferativo entre os complexos com 5-fluorouracil enquanto o complexo Ph3P-Au-tuH foi o que apresentou os melhores resultados dentre os complexos metálicos com tiouracilas. Os complexos Ag-5fu e Ph3P-Au-tuH tiveram seus mecanismos de morte celular investigados em linhagens celulares específicas, sendo capazes de promover a parada do ciclo celular na fase G1, inibir a formação de colônias e promover a morte celular programada. A segunda parte desta Tese trata de tiossemicarbazonas, que são uma classe importante de agentes quelantes de metais também investigados como potenciais fármacos com ação sobre células tumorais. A COTI-2 é uma nova tiossemicarbazona desenvolvida pela Cotinga Pharmaceuticals, que está em ensaios clínicos de fase I. A COTI-2 e derivados da COTI-2, bem como os primeiros complexos metálicos de Fe(III), Cu(II) e Zn(II) com COTI-2 foram sintetizados e caracterizados por análises químicas e espectroscópicas. Todos os compostos tiveram suas atividades citotóxicas avaliadas in vitro sobre a linhagem tumoral SW480 (colorretal) e linhagens quimiorresistentes derivadas da SW480 (por exemplo a SW480/COTI que é resistente a COTI-2). A linhagem SW480/COTI foi sensível ao derivado N4-terminal dimetilado (COTI-NMe2) e o complexo de cobre(II) (Cu-COTI-2) apresentou os melhores resultados dentre os complexos metálicos, sendo mais ativo do que o ligante livre sobre as linhagens SW480 e SW480/COTI nas mesmas condições experimentais

Abstract: Cancer is the second leading cause of deaths worldwide, with over 18 million new cases reported in 2018, with about 9.5 million deaths. Antineoplastic chemotherapy is the type of treatment in which drugs are used to slow or stop the growth of cancer cells, or even kill them. The use of metallodrugs in cancer chemotherapy began with the discovery of the cytotoxic properties of cisplatin, which was approved for use in 1978. Since then, the search for other metallodrugs has been an important field of investigation in Bioinorganic and Medicinal Chemistry. In this Thesis, metal complexes with bioactive ligands were synthesized, characterized, and investigated concerning their antiproliferative activities over a panel of tumor cells. The first part of the Thesis presents five metal complexes of Ag(I), Au(I), Pd(II) and Pt(II) with uracil derivatives as ligands: the silver, palladium and platinum complexes with 5-fluorouracil (named Ag-5fu, Pd-5fu and Pt-5fu, respectively), the gold complex with 2-thiouracil (Ph3P-Au-tuH) and the silver complex with 2,4-dithiouracil ([Ag2(dtu)]). The Ag-5fu complex presented the best antiproliferative profile among the complexes with 5-fluorouracil, and the Ph3P-Au-tuH complex presented the best results for the metal complexes with thiouracils. The Ag-5fu and Ph3P-Au-tuH complexes had their cell death mechanisms investigated in specific cell lines, being able to promote G1 phase arrest of the cell cycle, to inhibit colony formation, and promoted regulated cell death. The second part of this Thesis deals with thiosemicarbazones, which are an important class of metal chelating agents also investigated as potential drugs that can act on tumor cells. COTI-2 is a novel thiosemicarbazone developed by Cotinga Pharmaceuticals, which is currently in phase-I clinical trials. COTI-2 and COTI-derivatives, as well as the first metal complexes of Fe(III), Cu(II), and Zn(II) with COTI-2 were synthesized and characterized by chemical and spectroscopic techniques. All compounds had their cytotoxic activities evaluated in vitro over the SW480 (colorectal) tumor cell line, and SW480 chemoresistant lines (for example SW480/COTI, which is resistant to COTI-2). The SW480/COTI line was sensitive to the dimethylated N4-terminal COTI-derivative (COTI-NMe2), and the copper(II) complex presented the best results among the metal complexes, being more active than the free ligand over the SW480 and SW480/COTI lines under the same experimental conditions
Subject: Câncer
Complexos metálicos
Citotoxicidade
Atividade antiproliferativa
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Citation: NUNES, Julia Helena Bormio. Investigation of the anticancer activities and mechanisms of action of metal complexes with bioactive ligands: Investigação da atividade anticâncer e dos mecanismos de ação de complexos metálicos com ligantes biologicamente ativos. 2019. 1 recurso online (184 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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