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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Efeitos da imunoterapia com OncoTherad® (MRB-CFI-1) no tratamento de pacientes com câncer de bexiga não-músculo invasivo recidivado à terapia com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e/ ou quimioterapia intravesical
Title Alternative: Effects of OncoTherad® (MRB-CFI-1) immunotherapy in the treatment of patients with relapsed non-muscle invasive bladder cancer after Bacillus Calmette-Guérin (BCG) and/ or intravesical chemotherapy
Author: Alonso, João Carlos Cardoso, 1972-
Advisor: Fávaro, Wagner José, 1980-
Abstract: Resumo: As novas modalidades de tratamento para pacientes com câncer de bexiga não-músculo invasivo (CBNMI) de alto grau, para os quais a terapia com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) falhou ou está contraindicada, estão aumentando devido ao desenvolvimento de novos medicamentos. A imunoterapia se tornou uma terapia promissora contra o câncer, melhorando o prognóstico de pacientes com diferentes tipos de cânceres e oferecendo a possibilidade de remissão da doença a longo prazo. Uma vez que o CBNMI é sensível à imunoterapia, os imunomoduladores que atuam como agonistas do sistema imunológico são considerados candidatos promissores para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para o CBNMI, sem os efeitos colaterais que os acompanham. Nesse cenário, uma nova perspectiva é representada pela nanoimunoterapia OncoTherad®. OncoTherad® é um complexo de fosfato inorgânico nanoestruturado associado à proteína glicosídica, desenvolvido pela Universidade Estadual de Campinas/ Brasil, que apresenta propriedades imunomoduladoras e antitumorais. Assim, os objetivos desse estudo foram avaliar a segurança e a eficácia da nanoimunoterapia OncoTherad® para pacientes com CBNMI recidivado após BCG e/ ou quimioterapia intravesical. Nós conduzimos um estudo prospectivo, unicêntrico (Hospital Municipal de Paulínia, São Paulo, Brasil), de braço único, fase I/ II (Ensaio clínico: RBR-6swqd2) em 29 (18 homens, 11 mulheres) pacientes consecutivos com CBNMI recidivado (maior ou igual 1 ciclo prévio de BCG e/ ou quimioterapia intravesical). O esquema terapêutico com OncoTherad® baseou-se em uma aplicação semanal pelas vias intravesical (120 mg/mL) e intramuscular (25 mg/mL) por 6 semanas consecutivas, seguido por uma aplicação a cada 15 dias por 3 meses e, uma aplicação mensal até o final do tratamento (24 meses). O seguimento foi realizado com biópsias sistemáticas da bexiga, cistoscopias e ultrassonografias. Os desfechos primários foram a resposta patológica completa (RPC) e sobrevida livre de recidiva (SLR). A recorrência foi definida como recidiva tumoral comprovada histologicamente (qualquer grau) e monitorada em intervalos trimestrais. Os desfechos secundários foram o tempo de recidiva da doença, duração da resposta e segurança da imunoterapia. A idade média dos 29 pacientes e o tempo de seguimento foram de 65 anos (34 - 96) e 24 meses, respectivamente. O tratamento com OncoTherad® mostrou RPC de 79,3% e SLR de 22,2 meses no seguimento de 24 meses. A duração da resposta e o tempo médio de recidiva da doença foram de 15,3 meses e 20,6 meses (ou 618 dias), respectivamente. Em relação à toxicidade, 62,1% dos eventos adversos foram de Graus 1 ou 2, sendo os mais comumente relatados: disúria (51,7%), cistite (34,5%), prurido (44,8%), rash cutâneo (27,6%), artralgia (27,6%) e fadiga (27,6%). Ainda, a nanoimunoterapia OncoTherad® levou à formação de folículos linfoides primários (PLFs) na maioria dos pacientes (51,7%) durante os 24 meses de seguimento. As imunorreatividades para TLR4, TRIF, IRF-3, IFN-y e iNOS foram significativamente intensas nas regiões dos PLFs presentes nas amostras vesicais de pacientes tratados com OncoTherad® após 24 meses de seguimento em relação às amostras de tecido vesical que precederam o tratamento. Assim, pode-se concluir que a nanoimunoterapia OncoTherad® parece ser uma opção de tratamento segura e eficaz para pacientes com CBNMI recidivado após BCG e/ ou quimioterapia intravesical e, pode fornecer benefícios para prevenir a recidiva tumoral. Além disso, este estudo demonstrou um importante efeito de ativação da via de sinalização do TLR4 desencadeada pelo OncoTherad® na formação e organização dos PLFs, os quais podem estar relacionados aos efeitos antitumorais e imunoprotetores dessa imunoterapia no tecido vesical

Abstract: The new modalities for treating patients with high-grade non-muscle invasive bladder cancer (HGNMIBC) for whom Bacillus Calmette-Guerin (BCG) has failed or is contraindicated are recently increasing due to the development of new drugs. Immunotherapy has become a promising cancer therapy, improving the prognosis of patients with many different types of cancer and offering the possibility for long-term cancer remission. Since HGNMIBC is sensitive to immunotherapy, immunomodulators that act as agonists of the immune system are considered promising candidates for the development of more effective treatments for HGNMBIC without the accompanying side-effects. In this scenario, a new perspective is represented by OncoTherad® nano-immunotherapy. OncoTherad® is a nanostructured inorganic phosphate complex associated with glycosidic protein, developed by the University of Campinas/ Brazil, which exhibits immunomodulatory and antitumor properties. Thus, the aims of the study were to evaluate the safety and efficacy of OncoTherad® nano-immunotherapy for BCG-relapsed and/ or intravesical chemotherapy-relapsed HGNMIBC. We carried out a prospective, single-center (Municipal Hospital of Paulinia, São Paulo, Brazil), single-arm phase I/ II study (Clinical Trial: RBR-6swqd2) in 29 (18 male, 11 female) consecutive patients with HGNMIBC-relapsed (bigger or equal 1 previous course of BCG and/ or intravesical chemotherapy). The schedule was initiated with weekly intravesical (120 mg/mL) and intramuscular (25 mg/mL) OncoTherad® treatment for 6 weeks, followed by one every other week application for 3 months and, one monthly application until the end of the treatment (24 months). Follow-up was performed with systematic mapping biopsies of the bladder, cystoscopy, and ultrasound. The primary endpoints were pathological complete response (pCR) and recurrence-free survival (RFS). The recurrence was defined as histology proven tumor recurrence (any grade) and monitored at 3-month intervals. Secondary endpoints were time to disease recurrence, duration of response, and safety response. The median age of the 29 patients and follow-up were 65 years (range 34-96) and 24 months, respectively. OncoTherad® treatment showed pCR of 79.3% and RFS of 22.2 months at 24-month follow-up. The duration of response and meantime for disease recurrence were 15.3 months and 20.6 months (or 618 days), respectively. Regarding toxicity, 62.1% of adverse events were Grade 1 or 2. The most commonly reported treatment-related adverse events were dysuria (51.7%), cystitis (34.5%), pruritus (44.8%), rash (27.6%), arthralgia (27.6%) and fatigue (27.6%). Also, OncoTherad® nano-immunotherapy led to the formation of primary lymphoid follicles (PLFs) in most patients (51.7%) at 24-months follow-up. TLR4, TRIF, IRF-3, IFN-y and iNOS immunoreactivities were significantly intense in the regions of PLFs present in the bladder samples from patients treated with OncoTherad® after 24-months follow-up in relation to bladder tissue samples that preceded OncoTherad® treatment. In conclusion, OncoTherad® nano-immunotherapy seems a safe and effective treatment option for BCG-relapsed and/ or intravesical chemotherapy-relapsed HGNMIBC patients and may provide benefit for preventing tumor recurrence. Also, this study demonstrated an important effect of activation of the TLR4 signaling pathway triggered by OncoTherad® in the formation and organization of PLFs, which may be related to antitumor and immunoprotective effects from this immunotherapy in bladder tissue
Subject: Neoplasias da bexiga
OncoTherad
Imunoterapia
Nanotecnologia
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: ALONSO, João Carlos Cardoso. Efeitos da imunoterapia com OncoTherad® (MRB-CFI-1) no tratamento de pacientes com câncer de bexiga não-músculo invasivo recidivado à terapia com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e/ ou quimioterapia intravesical. 2020. 1 recurso online ( 109 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2020
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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