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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Síntese de novos análogos não-naturais de marinoquinolinas para estudos biológicos como antimalariais
Title Alternative: Synthesis of new unnatural analogues of marinoquinolines for biological studies as antimalarials
Author: Ortin, Gilberto Gaspar Duarte, 1992-
Advisor: Correia, Carlos Roque Duarte, 1953-
Abstract: Resumo: As sínteses de marinoquinolinas foram inicialmente relatadas pelo grupo do professor Carlos Roque D. Correia em estudos de catálise por paládio, em particular envolvendo reações de Heck empregando sais de arenodiazônio, denominadas de reações de Heck-Matsuda. Na medida em que os trabalhos sobre marinoquinolinas prosseguiram dentro do grupo, foi descoberto um composto líder com potente atividade antiplasmodial. Estudos posteriores sobre este composto visaram à otimização da atividade antiplasmodial a partir de modificações estruturais. Dessa forma, esta dissertação, dividida em três partes, envolveu etapas de otimização da marinoquinolina-líder, buscando melhorias de suas propriedades físico-químicas, em especial sua solubilidade em meio aquoso, objetivando prosseguir com os estudos biológicos. A primeira estratégia empregada (primeira parte desta dissertação) foi a síntese de sais da marinoquinolina-líder, uma estratégia direta de se introduzir modificações estruturais. Foram gerados dois sais da marinoquinolina, um cloridrato e um citrato, em elevados rendimentos (de 76% a 95% para a etapa final). Estes sais foram testados contra malária (cepa 3d7 de Plasmodium falciparum), atendendo plenamente as dificuldades originais de baixa solubilidade, porém estes sais apresentaram atividade antiplasmodial (IC50) apenas moderada, entre 1,5 e 2,9 µM. Posteriormente, foram sintetizados 6 novos derivados (6 amidas) relacionados igualmente a marinoquinolina-líder em bons rendimentos (44 a 68% na etapa final). Estes novos compostos apresentaram boa solubilidade e apresentaram atividade antiplasmodial variando entre muito boa e moderada (valores entre 0,3 e 1,9 µM) nos testes biológicos. Visando alterações estruturais mais marcantes (segunda parte desta dissertação), realizou-se também a síntese de um novo derivado marinoquinolínico pela substituição do anel pirrólico da estrutura original da marinoquinolina-líder por um anel furânico, empregando-se diversos métodos sintéticos, tais como o acoplamento de Suzuki-Miyaura e a reação de Pictet-Spengler (etapas chave nos processos de síntese). Estas novas marinoquinolinas foram sintetizadas em bons rendimentos (19 a 64% para a etapa final) e os resultados dos testes biológicos como antiplasmodiais ainda se encontram em andamento. A terceira parte desta dissertação envolveu a avaliação das marinoquinolinas frente a outros testes biológicos (bactericidas e atividade citotóxica). Cloridratos de diversas marinoquinolinas foram testados como potenciais bactericidas, porém todos os compostos testados demonstraram ser inativos ou insolúveis no meio de cultura. Outro estudo realizado foi o de citotoxicidade em linhagens celulares HaCat e HCT-116. Foram testadas amidas derivadas de marinoquinolinas e outras marioquinolinas contendo aminas cíclicas e halogênios como substituintes. As marinoquinolinas sintetizadas para estes ensaios foram obtidas em bons rendimentos (43 a 60% para a etapa final). Esses ensaios biológicos demonstraram atividades moderadas (IC50) entre 0,82 e 9,02 µM para linhagem HCT-116 e entre 2,79 e 18,10 µM para a linhagem HaCat, o que correspondeu a índices de seletividade moderados, entre 1,8 e 4,6

Abstract: The syntheses of marinoquinolines were initially reported by Professor Carlos Roque D. Correia¿s group in palladium catalysis studies, in particular involving Heck reactions using arenodiazonium salts, called Heck-Matsuda reactions. As work on marinoquinolines continued within the group, a lead compound with potent antiplasmodial activity was discovered. Subsequent studies on this compound aimed at optimizing antiplasmodial activity based on structural modifications. Thus, this dissertation, divided into three parts, involved stages of optimization of the marinoquinoline-lead, seeking improvements in its physic-chemical properties, especially its solubility in aqueous medium, aiming to continue with biological studies. The first strategy employed (first part of this dissertation) was the synthesis of salts of the marinoquinoline-lead, a direct strategy of introducing structural changes. Two salts of marinoquinoline, a hydrochloride and a citrate, were generated in high yelds (from 76 to 95% for the final stage). These salts were tested against malaria (strain 3d7 of Plasmodium falciparum), fully meeting the original difficulties of low solubility, however these salts showed only moderate antiplasmodial activity (IC50), between 1,5 and 2,9 µM. Subsequently, 6 new derivatives (6 amides) were synthesized, also related to marinoquinoline-lead in good yelds (44 to 68% for the final stage). These new compounds showed good solubility and showed antiplasmodial activity ranging from very good to moderate (values between 0,3 and 1,9 µM) in biological tests. Aiming at more striking structural changes (second part of this dissertation), a new marinoquinoline derivative was also synthesized by replacing of the pyrrolic ring of the original structural of the lead marinoquinoline by a furanic ring, using several synthetic methods such as Suzuki-Miyaura coupling and the Pictet-Spengler reaction (key steps in the synthesis processes). These new marinoquinolines have been synthesized in good yelds (19 to 64% for the final stage) and the result of biological tests as antiplasmodial are still in progress. The third part of this dissertation involved the evaluation of marinoquinolines against other biological tests (bactericides and cytotoxic activity). Hydrochlorides of different marinoquinolines were tested as potential bactericides, however all tested compounds showed to be inactive or insoluble in the culture medium. Another study was that of cytotoxicity in HaCat and HCT-116 cell lines. Amides derived from marinoquinolines and other marinoquinolines containing cyclic amines and halogens as substituents were tested. The marinoquinolines synthesized for these tests were obtained in good yelds (43 to 60 % for final stage). These biological assays demonstrated moderate activities (IC50) between 0,82 and 9,02 µM for the HCT-116 strain and 2,79 and 18,10 µM for the HaCat strain, which corresponded to moderate selectivity indexes, between 1,8 and 4,6
Subject: Síntese
Antimaláricos
Marinoquinolinas
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: ORTIN, Gilberto Gaspar Duarte. Síntese de novos análogos não-naturais de marinoquinolinas para estudos biológicos como antimalariais. 2020. 1 recurso online (170 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/349196. Acesso em: 14 Sep. 2020.
Date Issue: 2020
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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