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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Estudo "in silico" de aquaporinas de "Leishmania major"
Title Alternative: "In silico" study of "Leishmania major" aquaporins
Author: Neumann, Lucas Stefan Minuzzi, 1995-
Advisor: Skaf, Munir Salomão, 1963-
Abstract: Resumo: De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a leishmaniose, doença causada pelo protozoário Leishmania spp., afeta anualmente mais de 12 milhões de pessoas e está presente em 88 países. Entretanto, ainda hoje, fármacos à base de antimônio constituem a principal forma de tratamento da doença, apesar de exibirem alta toxicidade e de os protocolos de tratamento existentes serem inadequados à realidade das populações de risco ¿ de baixa renda e com pouco ou nenhum acesso ao saneamento básico e à saúde pública. Soma-se a isso o crescente número de relatos de cepas selvagens de Leishmania spp. que apresentam resistência a esta classe de drogas. Logo, é clara a necessidade do desenvolvimento de novas vias de combate à doença. Neste sentido, a literatura especializada tem sugerido que as aquaporinas do protozoário seriam um alvo farmacológico interessante a ser estudado, uma vez que estas proteínas, responsáveis por facilitar o transporte passivo de água entre o meio intra e extracelular, também agem como a principal via de entrada do compostos de antimônio no protozoário. Ainda assim, apenas uma das cinco aquaporinas expressas em Leishmania major já foi caracterizada quanto sua função celular ¿ ainda que sua estrutura não seja conhecida. Neste contexto, o presente trabalho buscou estudar quatro aquaporinas expressas em Leishmania major e uma aquaporina presente em Plasmodium falciparum com uso de metodologias In Silico de dinâmica molecular (DM) e de teoria molecular de solvatação via equações integrais 3D-RISM ¿ Reference Site Interaction Model. Simulações de DM foram empregadas para avaliar propriedades estruturais dos canais e caracterizá-los quanto ao processo de transporte de água no poro. Como técnicas baseadas em DM, aplicadas ao estudo da permeabilidade de espécies diversas, são computacionalmente muito custosas e talvez não se justificam dada à qualidade das estruturas, o 3D-RISM foi empregado como alternativa para computar os perfis energéticos dos processos de permeação da amônia, uréia, metanol, dióxido de carbono, cloreto, íon sódio e hidrônio nos canais das proteínas. A análise das simulações sugere similaridades estruturais entre LmAQP1 e PfAQP1 e entre LmAQP? e LmAQP?, sendo essas refletidas no transporte de água. Cálculos com 3D-RISM levantam a hipótese que LmAQP1 e PfAQP1 exibam permeabilidade frente a ânions e LmAQP? exiba permeabilidade à amônia. Demais resultados para PfAQP1 e LmAQP1 concordam qualitativamente com resultados experimentais reportados na literatura

Abstract: According to the World Health Organization, leishmaniasis, a disease caused by the protozoan Leishmania spp., affects more than 12 million people annually and is present in 88 countries. However, even today, antimony-based drugs are the main form of treatment for the disease, despite exhibiting high toxicity and the existing treatment protocols are inadequate to the reality of at-risk populations - low income with little or no access to basic sanitation and public health. Added to this is the growing number of reports of wild Leishmania spp. that are resistant to this class of drugs. Therefore, the need to develop new ways to combat the disease is clear. In this sense, the specialized literature has suggested that protozoan aquaporins would be an interesting pharmacological target to be studied, since these proteins, responsible for the transport of water in the body, also act as the main pathway for antimony to enter the protozoan. Even so, only one of the five aquaporins expressed in Leishmania major is characterized in terms of its cellular function - although its structure and mechanisms of regulation means are not known. In this context, the present work sought to study four aquaporins expressed in Leishmania major and one aquaporin present in Plasmodium falciparum using In Silico methodologies of molecular dynamics (MD) and molecular solvation theory via integral 3D-RISM equations - reference site interaction model . MD simulations were used to evaluate structural properties of the channels and to characterize them regarding the water transport process in the pore. As MD-based techniques applied to the study of the permeability of other species are computationally expensive, 3D-RISM was used as an alternative to compute the energy profiles of the permeation processes in the protein channels of ammonia, urea, methanol, carbon dioxide, chloride, sodium and hydronium ion. The analysis of the simulations suggests structural similarities between LmAQP1 and PfAQP1 and between LmAQP? and LmAQP? and these are reflected in the transport of water in the pores. Calculations with 3D-RISM raise the hypothesis that LmAQP1 and PfAQP1 exhibit permeability against anions and LmAQP? exhibits ammonia permeability. Other results for PfAQP1 and LmAQP1 agree qualitatively with experimental results reported in the literature
Subject: Dinâmica molecular
Teoria de equações integrais
Aquaporinas
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: NEUMANN, Lucas Stefan Minuzzi. Estudo "in silico" de aquaporinas de "Leishmania major". 2020. 1 recurso online (79 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/345297. Acesso em: 14 Jul. 2020.
Date Issue: 2020
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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