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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Investigação da síndrome de deleção 22q11.2 utilizando diferentes estratégias para aplicação em saúde
Title Alternative: Investigation of 22q11.2 deletion syndrome using different strategies for an approach focused on healthcare
Author: Sgardioli, Ilária Cristina, 1981-
Advisor: Lopes, Vera Lúcia Gil da Silva, 1967-
Abstract: Resumo: A Síndrome de Deleção 22q11.2 (SD22q11.2 - OMIM: #188400 e #192430) tem incidência estimada de 1/4.000 a 1/6.000 nascimentos. A heterogeneidade clínica desta afecção é um desafio universal para a sua suspeita. No Brasil o diagnóstico se dá por volta de 10 anos de idade, comprometendo o manejo apropriado e o aconselhamento genético. O objetivo deste trabalho foi avaliar possíveis estratégias para o diagnóstico de indivíduos com suspeita clínica de SD22q11.2, considerando duas propostas anteriores do Projeto Crânio-Face Brasil: aplicação de critérios clínicos específicos para a investigação laboratorial da SD22q11.2 e utilização de uma aplicação on-line para registro, seguimento e somatória desses critérios, a "CranFlow: craniofacial anomalies registration, flow and management". Foram revisados os dados clínicos e laboratoriais de 347 indivíduos registrados na Base Brasileira de Anomalias Craniofaciais /Síndrome de Deleção 22q11.2, no período de 2008 a 2017, inicialmente investigados para a SD22q11.2 por Hibridação in situ com Fluorescência (FISH) e/ou Amplificação de múltiplas sondas dependente de ligação (MLPA), detectando ao todo 98 casos positivos para a SD22q11.2 e cinco deleções atípicas em 22q11.2. Os 347 indivíduos foram divididos em dois grupos: (I) 168 indivíduos investigados antes da aplicação dos critérios e (II) 179 indivíduos investigados após aplicação dos critérios. A detecção da SD22q11.2 no Grupo I e no Grupo II foi de 26,79% e 29,61%, respectivamente. No Grupo II, a presença de indivíduos com SD22q11.2 e de critérios preenchidos (42,42%) foi significante quando comparada aos 13,75% que não preencheram os critérios. Foi significantemente relacionada à presença da SD 22q11.2, a associação de cardiopatias congênitas de alto valor preditivo e voz anasalada. Portanto, a análise da aplicação dos critérios clínicos propostos se mostrou uma ferramenta útil para a suspeita diagnóstica, uma vez que permitiu um incremento diagnóstico de 3,82%. Dos 249 casos negativos para SD22q11.2, a análise cromossômica em microarranjos (CMA) foi realizada para 133, cujos resultados foram reanalisados neste estudo com parâmetros atualizados de interpretação. Em 34 indivíduos os resultados foram diferentes dos anteriores, possibilitando duas conclusões diagnósticas que não foram possíveis anteriormente, além de sugerir a investigação complementar de três casos com suspeita de dissomia uniparental (UDP). As diferentes abordagens utilizadas neste estudo permitiram a conclusão diagnóstica de 117 casos (33,7%) da amostra, reforçando a complexidade da investigação genético-clínica. Embora, de modo geral, a CMA apresente maior rendimento, a aplicação dos critérios clínicos pode favorecer o diagnóstico quando utilizado em conjunto com técnicas locus-específicas, em situações em que a utilização de CMA não seja possível em larga escala. Ainda, na ausência de SD22q11.2, a investigação por CMA utilizando os parâmetros aplicados neste estudo impactariam positivamente no número de casos com diagnóstico conclusivo. Considerando uma possível estratégia para investigação da SD22q11.2 em larga escala, pode-se sugerir: a) treinamento de equipes; b) utilização dos critérios clínicos propostos e da CranFlow para registro e seguimento dos casos com suspeita desta microdeleção; c) hierarquização de exames genéticos, e d) centralização da investigação laboratorial pública. A proposta apresentada tem relevância universal e é aplicável ao Sistema Único de Saúde

Abstract: The 22q11.2 Deletion Syndrome (22q11.2DS - OMIM: # 188400 and # 192430) has an estimated incidence of 1/4,000 to 1/6,000 births. The clinical heterogeneity of this condition is a universal challenge for its suspicion. In Brazil, the diagnosis occurs around 10 years of age, compromising appropriate management and genetic counseling. The aim of this study was to evaluate possible strategies for the diagnosis of individuals with clinical suspicion of 22q11.2DS, considering two previous proposals of the Brazil's Craniofacial Project: application of specific clinical criteria to proceed laboratory investigation of 22q11.2DS and use of an on-line application for registration, follow-up and summation of these criteria, the "CranFlow: craniofacial anomalies registration, flow and management". We reviewed the clinical and laboratory data of 347 individuals registered in the Brazilian Database on Craniofacial Anomalies/22q11.2 Deletion Syndrome, from 2008 to 2017, initially investigated for 22q11.2DS by Fluorescent in situ Hybridization (FISH) and/or Multiplex Ligation Probe-dependent Amplification (MLPA), detecting 98 cases with 22q11.2DS and five atypical deletions in 22q11.2. There were two groups of individuals: (I) 168 individuals investigated before the criteria application and (II) 179 individuals investigated after the criteria application. The detection of 22q11.2DS in the Group I and Group II was 26.79% and 29.61%, respectively. In Group II, the presence of individuals with 22q11.2DS who fulfilled criteria (42.42%) was significant when compared to the 13.75% who did not fill them. The association of congenital heart diseases with high predictive value and hypernasal voice was significantly related to the presence of 22q11.2DS. Therefore, the analysis of the application of the proposed clinical criteria proved to be a useful tool for the diagnostic suspicion, since it allowed a diagnostic increase of 3.82%. Of the 249 negative cases for SD22q11.2, the chromosomal microarray analysis was performed for 133 individuals and the results were reanalyzed in this study with updated interpretation parameters. The results were different from previous in 34 individuals, allowing two diagnostic conclusions, which were not possible previously. Besides, the complementary investigation of three cases with suspected uniparental disomy (UPD) was suggested. The different approaches used in this study allowed the diagnostic conclusion of 117 cases (33.7%) of the sample, reinforcing the complexity of genetic-clinical investigation. Although CMA is more effective, in general, the use of clinical criteria may improve diagnosis when used with locus-specific techniques, in situations where the use of CMA is not possible on a large scale. In addition, in cases with clinical suspicion but without SD22q11.2, the investigation by CMA using the parameters applied in this study would have a positive impact in the number of cases with a conclusive diagnosis. Considering a possible strategy for 22q11.2DS investigation of on a large scale, it may be suggested: a) training of teams; b) use of the proposed clinical criteria and of the CranFlow to record and follow up the cases with suspected microdeletion; c) hierarchization of genetic tests, and d) centralization of the public laboratory investigation. The proposal presented has universal relevance and is applicable to the Unified Health System
Subject: Síndrome de deleção 22q11.2
Hibridização genômica comparativa
Variações do número de cópias de DNA
Perda de heterozigosidade
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: SGARDIOLI, Ilária Cristina. Investigação da síndrome de deleção 22q11.2 utilizando diferentes estratégias para aplicação em saúde. 2018. 1 recurso online (192 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/335373. Acesso em: 5 nov. 2019.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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