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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Planejamento racional e síntese de inibidores da quinase STK10/LOK
Title Alternative: Rational design and synthesis of STK10/LOK kinase inhibitors
Author: Toledo, Ian de, 1993-
Advisor: Pilli, Ronaldo Aloise, 1955-
Abstract: Resumo: Nos ultimos 30 anos, grandes companhias farmacêuticas vem explorando intensivamente quinases como alvos terapeuticos para o tratamento de câncer. Um grande desafio associado à essa abordagem é atingir a seletividade entre as mais de 500 quinases do "quinoma humano", uma vez que todas passuem o sitio de ligação do ATP (adenosina trifosfato) bem conservado. Além disto, das mais de 500 quinases dependentes de ATP, cerca de 40 são bem exploradas como alvos pois possuem cascatas de sinalização e modo de ação bem caracterizados. Com o intuito de promover a pesquisa de base necessária e focar os esforços da academia e da indústria, o SGC (Strucutral Genomics Consortium) vem promovendo o estudo de quinases sub-estudadas visando o desenvolvimento de novos inibidores de quinases. Especificamente, a quinase sub-estudade STK10/LOK foi escolhida como alvo uma vez que em uma triagem preliminar o composto SB-633825 foi identificado como hit com boa potencia e seletividade. A modificação do fragmento naftílico é de grande interesse, no entanto, a rota sintética original coloca esta fragmento na primeira etapa de cinco subsequentes. Uma nova abordagem sintética curta, modular e divergente foi prosposta e se baseia na síntese do imidazol 2,4(5)-diarilado via reação sequencial da oxidação de Kornblum seguida da condensação imidazolica de Debus-Radziszewski. Essa nova metodologia de síntese de imidazois foi explorada para verificar a abrangência do método. O intermediário chave bromoimidazol é obtido atraves da bromação do imidazol 2,4(5)-diarilado que é então submetido a um acoplamento de Suzuki-Miyaura, o que fornece o imidazol 2,4,5-triarilado. Uma pequena biblioteca de possiveis inibidores foi planejada baseando-se nas difrações de raio-X dos co-cristais da quinase STK10/LOK com o ligante SB-633825. Os análogos obtidos foram avaliados por ensaios de inibição enzimaticos visando atingir os criterios de sonda química

Abstract: Over the last 30 years, pharma companies are intensively exploiting kinases as targets for the treatment of cancer. A major challenge associated with this approach is selectivity over more than 500 kinases of the `human kinome¿. Moreover, from more than 500 human ATP-dependent kinases, only around 40 are being explored as targets. In order to bridge the scientific knowledge gap and focus the efforts from both academia and pharma companies, the SGC (Structural Genomics Consortium) have been addressing the study of untargeted kinases. Specifically, the understudied kinase STK10/LOK have been chosen as target since in a preliminary screening the compound SB-633825 has been identified as promising hit compound with good potency and selectivity and can be further optimized. It is most desired to modify the naphthalene moiety but it has not been possible to properly explore these possibilities due to restrictions in the original synthetic route which introduced the naphthalene in the first step of a five-step route. A short, modular and divergent synthetic approach was then envisaged for the lead optimization and it is based in the synthesis of the 2,4(5)-disubstituted imidazole via sequential Kornblum oxidation followed by Debus-Radziszewski imidazole condensation. This new method for the synthesis of substituted imidazoles has been optimized and explored to verify the method abrangency. The key intermediate bromoimidazole is obtained by bromination od the 2,4(5)-disubstituted imidazole which is then subjected to Suzuki-Miyaura cross coupling to yield the 2,4,5-trisubstituted imidazole. A small library of new inhibitors has been designed based on the SGC crystal structures of STK10 with SB-633825. The analogues obtained were evaluated by binding displacement assys aiming to fulfill chemical probe criteria
Subject: Proteínas quinases
Inibidores enzimaticos
Química farmacêutica
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: TOLEDO, Ian de. Planejamento racional e síntese de inibidores da quinase STK10/LOK. 2019. 1 recurso online (425 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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