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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Prospecção e identificação de compostos isolados de Phyllanthus amarus Schum & Thonn com potencial atividade leishmanicida : Prospecting and identification of Phyllanthus amarus Schum & Thonn isolated compounds with potential leishmanicide activity
Title Alternative: Prospecting and identification of Phyllanthus amarus Schum & Thonn isolated compounds with potential leishmanicide activity
Author: Conrado, Gabrielly Galdino, 1989-
Advisor: Garcia, Vera Lucia, 1959-
Abstract: Resumo: O desenvolvimento de medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNs) é desproporcionalmente baixo em relação ao número de medicamentos aprovados pela FDA, embora afetem bilhões de pessoas em todo o mundo. Dentre as DNs, o nosso estudo foi direcionado a doença de Chagas e leishmaniose causada pelos protozoários flagelados cinetoplastídeos Trypanosoma cruzi e Leishmania spp, respectivamente. Estas parasitoses são responsáveis pela alta mortalidade anual em países tropicais subdesenvolvidos, que atingem principalmente populações de baixa renda e apresentam complicações terapêuticas, reforçando a urgência de medicamentos alternativos. Produtos naturais e seus derivados são alvos de muitos estudos e podem oferecem compostos capazes de combater essas doenças. Phyllanthus amarus (Euphorbiaceae) é uma planta medicinal amplamente utilizada em diferentes lugares do mundo e estudada há muitas décadas devido seu potencial etnofarmacológico. Este trabalho teve como meta isolar, identificar e elucidar quimicamente compostos biologicamente ativos presentes nas folhas de P. amarus. Para isso o estudo fítoquímico da espécie foi bioguiado pelos ensaios antichagásico e leishmanicida in vitro. Foram identificadas doze lignanas no extrato hexano: acetato de etila (EHA) das folhas de P. amarus, cinco delas isoladas: cubebina dimetil éter (3), urinatetralina (4), 5-demetoxi-nirantina (5), isolintetralina (6) e lintetralina (7), reportadas pela primeira vez para a espécie. Foram identificadas outras cinco lignanas já isoladas e caraterizadas quimicamente pelo nosso grupo de pesquisa: filantina (1) nirantina (2), hipofilantina (8), nirtetralina (9) e filtetralina (10). Sugerimos a presença das lignanas hinoquinina (11) e dextrobursehernina (12), ambas apresentam padrão de fragmentação característicos da classe e também já foram encontradas em outras espécies do gênero. Dentre as lignanas testadas contra amastigotas de T. cruzi, a 2 foi a mais ativa com EC50 de 35,28 ?M. O EHA apresentou efeito moderado contra promastigotas de Leishmania amazonensis com EC50 de 72,17 µg/mL. Já as frações F4 e F5 apresentaram EC50 de 16,85 e 41,41 µg/mL, respectivamente. As lignanas 2, 3, 5, 7 e 9 apresentaram atividade significativamente maior, com valores de EC50 de 56,34, 61,58, 51,86, 23,57 e 43,27 µM, respectivamente. Em ensaios de infecção in vitro o composto 5 reduziu 91% no número de amastigotas tratados a 103,68 ?M e os compostos 7 e 9 reduziram 84% nas concentrações 47,5 e 86,04 ?M, respectivamente. As lignanas foram mais potentes em amastigotas intracelulares com valores de EC50 de 2, 76 x 10-4, 8,3 e 15,83 ?M para os compostos 5, 7 e 9, respectivamente. Todas as amostras obtiveram CC50 > 100 µg/mL (> 260 µM), apresentando pouca citotoxicidade contra as células hospedeiras e mostraram-se seletivas aos parasitas. Promastigotas de L. amazonensis tratadas com os compostos 2 e 9 apresentaram diminuição do controle respiratório em 37,79 e 25,33 %, respectivamente, sugerindo uma alteração no potencial de membrana mitocondrial e uma menor produção de ATP. De acordo com nossas pesquisas, este é o primeiro relato sobre a atividade leishmanicida de lignanas presente em P. amarus frente L. amazonensis e novos estudos são necessários para avaliação dos efeitos destas lignanas em outras espécies de Leishmania, além da investigação de mecanismo (s) de ação destes metabólitos, considerados promissores candidatos para o desenvolvimento de novos agentes leishmanicidas

Abstract: Drug development for neglected diseases (NDs) is disproportionately low compared to the number of drugs approved by the FDA, although affecting billions of people around the world. Among the NDs, our study has been directed to Chagas disease and leishmaniasis caused by the kinetoplastids flagellate protozoan Trypanosona cruzi and Leishmania spp, respectively. These parasites are responsible for high annual mortality in underdeveloped tropical countries, which reach mainly low-income populations and present therapeutic complications, reinforcing the urgency for alternative medicines. Natural products and their derivatives are many studies targets and can provide compounds capable of combating these diseases. Phyllanthus amarus Schum & Thonn (Euphorbiaceae) is a medicinal plant widely used in different parts of the world and studied for decades due to its ethnopharmacological potential. In general, this work has aimed to isolate, identify and chemically elucidate biologically active compounds present in P. amarus leaves. Twelve lignans have been identified in hexane: ethyl acetate (EHA) extract from the leaves of P. amarus, five of them isolated: cubebin dimethyl ether (3), urinatetralin (4), 5-demethoxyniranthin (5), isolintetralin (6) and lintetralin (7), reported for the first time for the species. We have identified five other lignans already isolated and chemically characterized by our research group: phyllantin (1) niranthin (2), hypophyllanthin (8), nirtetralin (9) and phyltetralin (10). We suggest the presence of hinokinin (11) and dextrobursehernin (12) lignans, since both present the class characteristic fragmentation pattern and have also been found in other genus species. Among the lignans tested against T. cruzi amastigotes, 2 was the most active with EC50 35.28 ?M. EHA presented a moderate effect against promastigotes of Leishmania amazonensis with EC50 72.17 ?g/mL. Fractions F4 and F5 presented EC50 16.85 and 41.41 ?g/mL, respectively. Lignans 2, 3, 5, 7 and 9 presented significantly higher activity, amounting to EC50 56.34, 61.58, 51.86, 23.57 and 43.27 ?M, respectively. During In vitro infection trials, compound 5 has reduced 91% of treated amastigotes to 103.68 ?M and compounds 7 and 9 have reduced 84% at concentrations 47.5 and 86.04 ?M, respectively. Lignans tested are more potent in intracellular amastigotes with values EC50 2.76 x 10-4, 8.3 and 15.83 ?M for compounds 5, 7 and 9, respectively. All samples obtained CC50>100 ?g/mL (>260 µM), showing little cytotoxicity against host cells and parasitic selectivity. L. amazonensis promastigotes treated with 2 and 9 compounds showed decreased respiratory control in 37.79 and 25.33%, respectively, suggesting a change in mitochondrial membrane potential and lower ATP production. According to researches, this is the first report on leishmanicide activity of P. amarus lignans against L. amazonensis and new studies are needed in order to evaluate the effects of these lignans on other Leishmania species, besides investigating these metabolites action mechanism, considered promising candidates for new leishmanicide agents development
Subject: Phyllanthus amarus
Plantas medicinais
Lignanas
Leishmania amazonensis
Trypanosoma cruzi
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: CONRADO, Gabrielly Galdino. Prospecção e identificação de compostos isolados de Phyllanthus amarus Schum & Thonn com potencial atividade leishmanicida: Prospecting and identification of Phyllanthus amarus Schum & Thonn isolated compounds with potential leishmanicide activity. 2019. 1 recurso online (128 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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