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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Síntese e avaliação antitumoral "in vitro" de híbridos da goniotalamina-monastrol e piplartina-monastrol
Title Alternative: Synthesis and "in vitro" antineoplastic evaluation of goniothalamin-monastrol and piplartine-monastrol hybrids
Author: Grigolo, Thiago Augusto, 1993-
Advisor: Pilli, Ronaldo Aloise, 1955-
Abstract: Resumo: O câncer é uma das principais doenças que acometem a população mundial, sendo que no Brasil, estima-se um total de 600 mil novos casos de câncer para 2019. Com relação ao tratamento quimioterápico do câncer, 52% dos medicamentos oncológicos aprovados nas últimas décadas são produtos naturais ou derivados, evidenciando a importância dos produtos naturais e da síntese orgânica no tratamento do câncer. Dentre a variedades de produtos naturais com atividade biológica, destacam-se a goniotalamina, uma lactona estirênica "alfa","beta"-insaturadas bioativa isolada principalmente de plantas do gênero Goniothalamus, e a piplartina, uma lactama "alfa","beta"-insaturadas isolada da espécie Piper longum. Ambos produtos naturais apresentam propriedades citotóxicas frente a diversas linhagens de células cancerígenas com IC50 na faixa de micromolar. Além dos produtos naturais, o monastrol, uma 3,4-dihidropirimidina de origem sintética, também apresenta propriedade citotóxica relevante devido a inibição da cinesina Eg5, envolvida no processo de mitose celular. Tendo em vista que os compostos citados anteriormente apresentam-se como agentes antitumorais promissores, neste trabalho foram desenvolvidas duas rotas de síntese de híbridos moleculares entre estes compostos para avaliar a possível existência de um efeito sinérgico na atividade citotóxica dos híbridos. Por meio da estratégia de hibridização fármaco-fármaco utilizando-se dois tipos de espaçadores (diéster e triazólico), foram sintetizados sete híbridos moleculares que, foram submetidos a avaliação da citotoxicidade frente a quatro linhagens de células cancerígenas (MCF-7, HeLa, Caco-2 e PC3). Para a série de híbridos com espaçador diéster, a hibridização molecular não melhorou a potência nem a seletividade em relação a goniotalamina, porém mostrou-se eficaz na melhora da potência e da seletividade em relação a piplartina, principalmente frente a células do câncer de mama (MCF-7). Já para a série com espaçador triazólico, a hibridização molecular melhorou a potência da goniotalamina e da piplartina, assim como do monastrol, principalmente frente a células do câncer de mama, melhorando também a seletividade frente a células saudáveis de mama (MCF10A). Visando a melhora da potência e seletividade, os dois híbridos mais potentes foram encapsulados em nanopartículas de dextrana acetalizada (Ac-Dex). Por meio da encapsulação foi possível manter a potência desses compostos e aumentar a sua seletividade em MCF-7 e PC3 frente as células saudáveis correspondentes

Abstract: Cancer is one of the major diseases affecting the world population, and in Brazil, a total of 600,000 new cancer cases are estimated for 2019. Regarding cancer chemotherapy, 52% of approved cancer drugs in the last decades are natural products or derivatives, supporting the importance of natural products and organic synthesis in the treatment of cancer. Among the varieties of natural products with biological activity are goniothalamin, a bioactive "alfa","beta"-unsaturated styryl lactone isolated mainly from plants of the genus Goniothalamus, and piplartine, an "alfa","beta"-unsaturated lactam isolated from the Piper longum species. Both natural products have cytotoxic properties against several carcinogenic cell lines with IC50 in the micromolar range. In addition to the natural products, monastrol, a 3,4-dihydropyrimidine of synthetic origin, also presents relevant cytotoxic property due to inhibition of kinesin Eg5, involved in the process of cellular mitosis. In view of the fact that the compounds mentioned above are promising antitumor agents, in this work two synthetic routes of molecular hybrids between these compounds were developed to evaluate a possible synergistic effect on the cytotoxic activity of the hybrids. Seven hybrid molecules were synthesized through the drug-drug hybridization strategy using two types of linkers (diester and triazole), which were evaluated for cytotoxicity against four cancer cell lines (MCF-7, HeLa, Caco-2 and PC3). For the series of diester hybrids, molecular hybridization did not improve either the potency or the selectivity of goniothalamin, but it was effective in improving the potency and selectivity of piplartine, especially against breast cancer (MCF-7). As for the triazole linker series, molecular hybridization improved the potency of goniothalamin and piplartine, as well as monastrol, mainly against breast cancer cells, also improving electivity against normal breast cells. In order to improve potency and selectivity, the two most potent hybrids were encapsulated in the acetal of dextran (Ac-Dex) nanoparticles. Due to the encapsulation of the compounds, it was possible to maintain their potency and increase their selectivity in MCF-7 and PC3 against the corresponding healthy cells
Subject: Goniotalamina
Piplartina
Monastrol
Híbridos
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: GRIGOLO, Thiago Augusto. Síntese e avaliação antitumoral "in vitro" de híbridos da goniotalamina-monastrol e piplartina-monastrol. 2019. 1 recurso online (207 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/334869. Acesso em: 4 set. 2019.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:IQ - Tese e Dissertação

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