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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Paraplegias espásticas hereditárias com corpo caloso fino : aspectos clínicos, genéticos e de neuroimagem = Hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum: clinical, genetic and neuroimaging features
Title Alternative: Hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum : clinical, genetic and neuroimaging features
Author: Vasconcellos, Ingrid Faber, 1986-
Abstract: Resumo: As paraparesias espásticas hereditárias (PEH) constituem um grupo heterogêneo de doenças que compartilham o aspecto clínico predominante de espasticidade e fraqueza dos membros inferiores. Dentre as formas complexas da doença o subtipo ligado ao gene SPG11 aparece como o mais prevalente, sendo pouco conhecidos os aspectos clínicos e morfológicos da doença. O presente trabalho teve como objetivos determinar a frequência relativa de PEH-SPG11 dentre os pacientes com formas complexas de PEH por meio do sequenciamento completo do exoma. Subsequentemente, os pacientes com diagnóstico molecular de PEH-SPG11 foram estudados e comparados a controles por meio de escalas clínicas padronizadas (escala de avaliação de paraplegia espástica, Inventário Neuropsiquiátrico, exame cognitivo de Addenbrooke versão revisada e Montreal Cognitive Assessment), análises multimodais de Ressonância Magnética (Freesurfer, T1 MultiAtlas, DTi MultiAtlas, Spineseg), eletroneuromiografia e estudo funcional da via nigroestriatal (Single photon emission computed tomography utilizando o radiotraçador 99mTc-TRODAT-1) visando identificar correlatos estruturais e bioquímicos das variadas manifestações clínicas da doença. Dezenove famílias com PEH foram investigadas e o diagnóstico molecular foi possível em 13 (68,4%), sendo que 6 destas (31,6%) apresentavam variantes patogênicas bialélicas no gene SPG11. A idade média e duração dos sintomas dos 25 pacientes com PEH-SPG11 foram de 29 e 13,2 anos respectivamente. Foi diagnosticada síndrome demencial em 84% dos pacientes, com um padrão frontotemporal de disfunção. A taxa anual de progressão da doença foi de 3,65 pontos na escala de avaliação de paraplegia espástica (variação de 0 a 52), sendo 64% dos probandos cadeirantes. Pudemos revelar um padrão difuso de dano microestrutural da substância branca assim como redução volumétrica dos núcleos profundos de substância cinzenta e da ME. Achados estes que contrastaram com um padrão mais restrito de atrofia cortical, acometendo regiões dos córtices motores, límbicos e parietais. A atrofia dos córtices motores, núcleos da base e medula espinhal se correlacionou com o grau de incapacidade motora. No que tange o comprometimento cognitivo, atrofia do córtex associativo, tálamo direito e dano microestrutural ao corpo caloso foram envolvidos. Neuronopatia motora foi identificada em 96% dos casos por meio da eletroneuromiografia. Correlações com variáveis temporais indicaram um acometimento progressivo da substância cinzenta e medula espinhal contrastando com um quadro aparentemente estático de disfunção da substância branca encefálica. Indicando que a haploinsuficiência do gene SPG11 caracteriza-se por vulnerabilidade neuronal seletiva, onde um distúrbio do desenvolvimento das vias de substância branca associa-se posteriormente a uma degeneração da substância cinzenta. O estudo funcional da via nigroestriatal revelou uma redução universal e simétrica da densidade de transportador de dopamina nos pacientes (N=22) em relação aos controles pareados para idade (N=19). Tal redução correlacionou-se com a duração da doença bem como com a gravidade do acometimento motor e cognitivo. Um ensaio clínico simples cego avaliou o efeito terapêutico da Levodopa em 13 indivíduos, não tendo ocorrido melhora sintomática significativa. Pudemos concluir que a degeneração nigroestriatal pré-sináptica é um fenômeno universal na SPG11, afetando inclusive os pacientes sem parkinsonismo. A ausência de resposta ao tratamento pode estar relacionada ao dano pós-sináptico adicional ou a questões metodológicas do ensaio clínico

Abstract: Hereditary spastic paraplegias (HSP) are a group of neurodegenerative monogenic disorders that share key clinical aspects: spasticity and weakness of the lower limbs. SPG11 is the commonest genetic subtype among the complex cases of HSP, clinical and anatomical aspects of the disease are not fully understood. The first objective of the present study was to determine the relative frequency of HSP-SPG11 among patients with complex HSP through whole exome sequencing (WES). Subsequently, probands with confirmed HSP-SPG11 were subjected to neurological evaluation, quantification of the disease through the Spastic Paraplegia Rating Scale, characterization of cognitive deficits through Addenbrooke Cognitive Examination-Revised and Montreal Cognitive Assessment as well as evaluation of behavioral disturbances with the Neuropsychiatric Inventory. Multimodal Magnetic Ressonance Imaging (Freesurfer, T1 MultiAtlas, DTi MultiAtlas, Spineseg), electromyopgraphy and Dopamine Transporter Imaging were performed to investigate the anatomical and biochemical basis of the disease and how they correlate with clinical manifestations. Nineteen families were submitted to WES and the diagnostic yield was 68,4% (13 families), 31,6% (6 families) were affected by HSP-SPG11. Mean age and disease duration among the 25 probands with HSP-SPG11 were 29 and 13.2 years respectively. Sixty-four percent of the probands were wheelchair bound and 84% were demented with predominant frontotemporal dysfunction. The disease¿s annual rate of progression was of 3.65 points in the Spastic Paraplegia Rating Scale (range 0-52), 64% were wheelchair-bound. We could reveal a diffuse pattern of white matter (WM) integrity loss as well as deep grey matter (GM) nuclei. These findings were in contrast to a more restricted pattern of cortical thinning affecting motor, limbic and parietal regions. Motor cortices, basal ganglia and spinal cord atrophy were associated with motor handicap. Poor cognitive performance correlated with WM integrity loss at the fornices and corpus callosum as well as associative cortices and thalamic damage. In regard to neurophysiological studies, we were able to unfold a motor neuronopathy affecting 96% of the probands. Several correlations with time-related measures pointed towards a progressive degeneration of multiple GM structures and spinal cord, but not of the WM. In brief, it seems that GM and WM are distinctly affected in the disease, not only in terms of extension but also in relation to temporal course. SPG11 is characterized by selective neuronal vulnerability, where a neurodevelopmental disorder of WM is latter associated with neurodegeneration of the GM. In regard to the Nigrostriatal paths we identified a universal and symmetrical reduction of dopamine transporter among patients (N=22) in comparison with controls (N=19). Nigral degeneration correlated with disease duration, motor and cognitive handicap. Thirteen patient underwent a single-blind trial with Levodopa, no statistically significant symptomatic improvement was demonstrated. At last, we were able to conclude disruption of pre-synaptic dopaminergic pathways is a widespread phenomenon in patients with SPG11 mutations even in the absence of parkinsonism. Unresponsiveness to treatment could be related to post-synaptic damage or lack of statistical power of the trial
Subject: Paraplegia espástica hereditária
Doença dos neurônios motores
Sequenciamento completo de exoma
Neuroimagem
Imagem por ressonância magnética
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Citation: VASCONCELLOS, Ingrid Faber. Paraplegias espásticas hereditárias com corpo caloso fino: aspectos clínicos, genéticos e de neuroimagem = Hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum: clinical, genetic and neuroimaging features. 2019. 1 recurso online (113 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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