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Type: DISSERTAÇÃO DIGITAL
Degree Level: Mestrado
Title: Avaliação do efeito de antipsicóticos em cultura de oligodendrócitos humanos, através de análises de proteoma : Evaluating antipsychotics effects on a human oligodendrocyte culture, through proteome analyses
Title Alternative: Evaluating antipsychotics effects on a human oligodendrocyte culture, through proteome analyses
Author: Seabra, Gabriela, 1994-
Advisor: Martins-de-Souza, Daniel, 1979-
Abstract: Resumo: A esquizofrenia é um distúrbio psiquiátrico grave e incurável, que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, gera grandes despesas em saúde e priva os pacientes do bem-estar e funcionalidade. A hipótese mais aceita para a origem dessa desordem propõe que alterações em vários genes de risco, interajam com estímulos ambientais, impactando no neurodesenvolvimento e na função cerebral. O diagnóstico é somente clínico e o tratamento consiste em intervenções psicossociais e no uso de antipsicóticos, que possuem notáveis efeitos colaterais. A elucidação da fisiopatologia do distúrbio e o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes são os principais desafios no contexto da esquizofrenia. Neste contexto, estudos proteômicos associam o desenvolvimento e estabelecimento dessa desordem mental à disfunções nos sistemas neurotransmissores e nos oligodendrócitos, células mielinizantes do sistema nervoso central (SNC). No presente projeto, cultivou-se uma linhagem celular de oligodendrócitos humanos (células MO3.13) em associação com fatores solúveis no meio de cultura, visando estimular a maturação dessas células. Os oligodendrócitos foram submetidos ao tratamento com: haloperidol (antipsicótico típico), clozapina (antipsicótico atípico) e clozapina + D-serina, com posterior caracterização de seus proteomas, por proteômica shotgun. As proteínas comuns aos tratamentos estão relacionadas à ubiquitinação, degradação pelo proteassomo, metabolismo de lipídios, e reparo de danos ao DNA. Os tratamentos com clozapina e haloperidol também modularam proteínas envolvidas no citoesqueleto de actina e sinalização por EIF2, processos alterados na esquizofrenia. O tratamento com haloperidol modulou, dentre outras, proteínas envolvidas na síntese de selenocisteína e a sinalização por Rho-GTPases. Já o tratamento com clozapina modulou proteínas relacionadas à resposta celular ao estresse, organização ou biogênese de componentes celulares, conjugação à ubiquitina e proteínas heat-shock. Ainda, a supra-regulação da cistationina-?-sintase (CBS), importante no metabolismo de homocisteína, pode estar envolvida na melhora dos sintomas relacionada à administração de D-serina em conjunto com clozapina. Nesse contexto, o presente estudo buscou contribuir para o entendimento dos mecanismos bioquímicos moleculares envolvidos na ação dessas drogas utilizadas no tratamento da esquizofrenia, através da integração das vias bioquímicas, bem como para a identificação de moléculas-chave envolvidas na ação desses medicamentos nos oligodendrócitos

Abstract: Schizophrenia is a serious and incurable psychiatric illness that affects millions of people around the world, generates large expenditures on health and deprives patients of well-being and functionality. The most accepted hypothesis for the origin of this debilitating condition proposes that changes in several risk genes interact with environmental stimuli, affecting brain development and function. The diagnosis is only clinical, and treatment is based on psychosocial interventions and on the use of antipsychotics, which have detrimental side effects. The elucidation of the pathophysiology of the disorder and the development of more effective treatments are the main challenges in the context of schizophrenia. Consequently, proteomic studies have associated the development and establishment of this mental disorder with dysfunctions in neurotransmitter systems and oligodendrocytes, the cells responsible for myelination in the CNS. In this project, we cultivated a cell line of human oligodendrocytes (MO3.13 cells) in a culture medium with soluble factors, which stimulate the maturation of these cells. The oligodendrocytes were treated with haloperidol (typical antipsychotic), clozapine (atypical antipsychotic), and clozapine + D-serine, with posterior characterization of their proteomes by shotgun proteomics. Proteins common to haloperidol, clozapine and clozapine + D-serine treatments are related to ubiquitination, proteasome degradation, lipid metabolism, and repair of DNA damage. Clozapine and haloperidol also modulated proteins involved in the actin cytoskeleton and EIF2 signaling. Haloperidol treatment modulated, among others, proteins involved in the synthesis of selenocysteine and Rho-GTPase signaling. Moreover, clozapine treatment modulated proteins related to cellular response to stress, organization or biogenesis of cellular components, conjugation to ubiquitin, and heat-shock proteins. Furthermore, supra-regulation of cystathionine-?-synthase (CBS), an enzyme important in the metabolism of homocysteine, may be involved in the improvement of symptoms related to the administration of D-serine with clozapine. In this context, this study aims to contribute to the understanding of the molecular mechanisms involved with the action of these drugs through the integration of biochemical pathways, as well as the identification of key molecules involved with their effects on the oligodendrocytes
Subject: Esquizofrenia
Clozapina
Haloperidol
D-serina
Espectrometria de massa
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: SEABRA, Gabriela. Avaliação do efeito de antipsicóticos em cultura de oligodendrócitos humanos, através de análises de proteoma: Evaluating antipsychotics effects on a human oligodendrocyte culture, through proteome analyses. 2019. 1 recurso online (174 p.). Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:IB - Tese e Dissertação

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