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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Avaliação das displasias esqueléticas letais e investigação das bases moleculares de um fenótipo inédito utilizando sequenciamento de alto desempenho
Title Alternative: Evaluation of a local casuistry of lethal skeletal dysplasias and study of the molecular bases of an novel phenotype using high-performance sequencing
Author: Kanazawa, Thatiane Yoshie, 1988-
Advisor: Cavalcanti, Denise Pontes, 1957-
Abstract: Resumo: As osteocondrodisplasias (OCD) são doenças genéticas que afetam o crescimento e o desenvolvimento do tecido condro-ósseo, comprometem a estatura, e muitas vezes as proporções corporais, e contribuem para a morbimortalidade infantil. Cerca de um terço das OCD são letais no período perinatal, destacando-se entre estas a displasia tanatofórica (DT) e a osteogênese imperfeita (OI) letal. Algumas OCD letais são extremamente raras e apresentam grande variabilidade clínico-radiológica e heterogeneidade etiológica. Dados epidemiológicos desse grupo de OCD além de limitados são muitos antigos. O objetivo desse trabalho foi avaliar descritivamente as características clínico-radiológicas e epidemiológicas de uma casuística local de OCD letais reunida ao longo de 26 anos e investigar por meio do estudo do exoma, as bases moleculares de dois fetos identificados entre os casos, cujo fenótipo idêntico ainda é inédito. As variáveis clínicas referentes a dados de nascimento, de pré-natal, familiares, além dos diagnósticos clínico-radiológico e molecular foram computados numa planilha e analisados descritivamente. Amostras de DNA dos dois fetos com o fenótipo inédito foram submetidas à análise do exoma a partir da abordagem do trio das duas famílias. No período 1990 - 2016, um total de 131 fetos com OCD letais foram incluídos no presente estudo. Entre os nascidos localmente, a alta prevalência [9,4 (IC=7,40-11,79) por 10.000 nascimentos] encontrada pode ser atribuída a um viés decorrente do hospital ser de referência. Em 80 casos (61,1%) foi levantada uma hipótese diagnóstica no pré-natal. No entanto, a identificação do tipo de OCD no pré-natal ainda é muito imprecisa. A alta taxa de consanguinidade parental (9,2%) é explicada em grande parte pela origem das famílias, maioria oriunda do Nordeste. Os grupos mais frequentes encontrados e os fenótipos letais mais comuns entre esses grupos foram: o grupo FGFR3 [43 (32,8%)] sendo a DT-I a mais comum [36 (83,7%)]; o grupo das OI [33 (25,2%)] com a OI-IIA a mais prevalente [22 (66,7%)]; e o grupo das colagenopatias do tipo 2 [17 (13%)], destacando-se aqui o fenótipo da acondrogênese tipo II (ACG-II) [10 (58,8%)]. Esses três grupos juntos representaram 71% de toda a casuística. Os 38 casos restantes (29%) estão distribuídos em outros nove grupos. Do total de 131 casos, 75 (57,3%) possuem investigação molecular com confirmação do diagnóstico radiológico em 63 casos (84%). A análise do exoma dos dois casos com o fenótipo inédito se mostrou inconclusiva. Em conclusão, a avaliação epidemiológica da presente série de casos mostra uma alta prevalência de OCD letais, porém relacionada a um viés por se tratar de um hospital de referência na região. As principais OCD encontradas são a DT-I (grupo FGFR3), a OI-IIA (grupo OI) e a ACG-II (grupo colagenopatias tipo 2). Apesar da maioria dos casos de OCD letais serem suspeitadas durante a gestação, o diagnóstico pré-natal específico é ainda muito impreciso. A alta taxa de consanguinidade encontrada na casuística parece ser decorrente da origem das famílias, a maioria oriunda do Nordeste brasileiro

Abstract: The osteochondrodysplasias (OCD) are genetic diseases that affect the growth and development of the chondro-osseous tissue leading to short stature, and body disproportion in several individuals, and contribute to the infant morbimortality. Around one-third of these conditions are lethal in the perinatal period, being thanatophoric dysplasia (TD) and lethal osteogenesis imperfecta (OI) the most frequent lethal-OCD. Some OCD in this group are extremely rare, present great clinical-radiological variability and used to be etiologically heterogeneous. Epidemiological information regarding the lethal-OCD is limited and outdated. The aim of this study was to perform a descriptive clinical-epidemiological study based on a local series of cases collected over 26 years. In addition, this study aimed to investigate the molecular bases of two fetuses with a novel phenotype by the whole exome sequencing (WES). The clinical data related to birth, prenatal, family, and clinical-radiological and molecular diagnoses were computed in a spreadsheet and analyzed descriptively. DNA samples from the two fetuses with the novel phenotype were submitted to the exome analysis with the trio approach for both families. In the period 1990 - 2016, a total of 131 fetuses with lethal-OCD evaluated and included in the present study. Among the patients born locally, the high prevalence [9.4 (CI = 7.40-11.79) per 10,000 births] found can be attributed to the bias of reference hospital. Prenatal diagnosis of skeletal dysplasia was performed in 80 cases (61.1%), however, this examination is still very imprecise regarding to reach the specific type of OCD. The high parental consanguinity rate (9.2%) found in this series of cases is, at least partially explained, by the origin of the families from the Brazilian Northeast. The most common groups and lethal phenotypes found were: the FGFR3 group [43 (32.8%)] mainly represented by DT-I [36 (83.7%)]; the OI group [33 (25.2%)] with OI-IIA [22 (66.7%)] as the most common; and the collagenopathies type 2 group [17 (13%)], being the achondrogenesis type II (ACG-II) [10 (58.8%)] the most frequent condition. Together these three groups represent 71% of the total patients. The remaining 38 cases (29%) are distributed in nine other groups. Of the total of 131 cases, 75 (57.3%) had molecular investigation, confirming the radiological diagnosis in 63 cases (84%). The analysis of the exome of the two cases with the novel phenotype was inconclusive. In conclusion, the epidemiological evaluation of the present case series shows a high prevalence of lethal OCD, but related to a bias because it is a reference hospital in the region. The main OCD found are DT-I (FGFR3 group), OI-IIA (OI group) and ACG-II (type 2 collagenopathies group). Although most cases of lethal OCD are suspected during pregnancy, prenatal diagnosis is too imprecise to identify the specific type of the OCD. The high rate of consanguinity found in the sample seems to be due to the origins of the families, most coming from the Brazilian Northeast
Subject: Osteocondrodisplasias
Doenças do desenvolvimento ósseo
Epidemiologia
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: KANAZAWA, Thatiane Yoshie. Avaliação das displasias esqueléticas letais e investigação das bases moleculares de um fenótipo inédito utilizando sequenciamento de alto desempenho. 2018. 1 recurso online (87 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/334713. Acesso em: 20 ago. 2019.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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