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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Estudo do papel da via de sinalização BDNF/TrkB na carcinogênese bucal : Study of role of BDNF/TrkB signaling pathway in buccal carcinogenesis
Title Alternative: Study of role of BDNF/TrkB signaling pathway in buccal carcinogenesis
Author: Moraes, Juliana Kern, 1988-
Advisor: Martins, Manoela Domingues
Abstract: Resumo: Os carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço (CECP) constituem um dos seis tumores malignos mais comuns no mundo. A quimioterapia utilizada como terapia neoadjuvante e adjuvante à radioterapia ou cirurgia tem mostrado benefícios modestos na sobrevida relacionada ao tratamento de CECP em estágio avançado quando comparada à sua utilização no tratamento de outras formas de câncer. O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) é um fator de crescimento membro da família de neurotrofinas que foi primeiramente conhecido como responsável por sustentar o crescimento, a função e a plasticidade das células neurais. O BDNF exerce os seus efeitos ligando-se ao receptor de tirosina quinase B (TrkB). Foi relatado que o eixo BDNF / TrkB está superexpresso e associado a um mau prognóstico, crescimento tumoral, invasão e metástase; transição epitelial-mesenquimal (EMT) e resistência à quimioterapia em diferentes malignidades neurais e não neurais humanas. Os objetivos do presente estudo são revisar a literatura sobre o papel da via BDNF / TrkB em CECP e tumores glandulares e além disto, avaliar a expressão de BDNF, seu receptor (TrkB) e dois alvos dessa via, Akt e proteína ribossômica S6 (RPS6), em mucosa oral normal (MON), leucoplasia oral (LO) e carcinoma de células escamosas oral (CCEO), e correlacionar essa expressão com os desfechos dos pacientes com CCEO, senescência celular e perfil tronco. Dez casos de MON, 24 LO e 72 CCEO primários foram incluídos. Os casos de CCEO foram montados em microarranjos teciduais (TMAs). Análises imuno-histoquímicas para BDNF, TrkB, p-TrkB, p-Akt e p-RPS6 foram realizadas em todos os casos. A senescência celular e o perfil de células tronco do CCEO foram avaliados através da expressão imuno-histoquímica do p16 e BMI-1, respectivamente. As lâminas foram digitalizadas em imagens de alta resolução e a expressão imuno-histoquímica foi quantificada por meio de análise digital. Os valores de corte foram determinados para avaliar a associação de cada marcador com características clínico-patológicas. CCEO apresentou expressão aumentada da via BDNF / TrkB / Akt em relação ao MON e LO. O CCEO diagnosticado em estágios clínicos avançados apresentou uma regulação positiva do BDNF e de p-TrkB. Além disso, a superexpressão de BDNF e p-Akt foi identificada como preditora de sobrevida pobre, com razões de risco de 2,83 e 2,19, respectivamente. O aumento no perfil de células tronco foi correlacionado com uma diminuição na expressão de p-TrkB e p-Akt. Em conjunto, esses dados sugerem que a via BDNF / TrkB / Akt está envolvida na aquisição do fenótipo maligno durante a carcinogênese oral e influência o prognóstico do CCEO. Pacientes com aumento da expressão dessas proteínas foram mais propensos a experimentar menor tempo de sobrevida. Este estudo confirma que o BDNF / TrkB é um alvo terapêutico atraente para o carcinoma espinocelular oral

Abstract: Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCC) are one of the six most common malignancies in the world. Chemotherapy used as neoadjuvant therapy and adjuvant to radiotherapy or surgery has shown modest survival benefits related to the treatment of advanced HNSCC when compared to its use in the treatment of other forms of cancer. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a growth factor member of the neurotrophin family that was first known to be responsible for sustaining the growth, function, and plasticity of neural cells. BDNF exerts its effects by binding to the receptor of tyrosine kinase B (TrkB). It has been reported that the BDNF / TrkB axis is overexpressed and associated with poor prognosis, tumor growth, invasion and metastasis; epithelial-mesenchymal transition (EMT) and resistance to chemotherapy in different human neural and non-neural malignancies. The aim of the present study was to review the literature on the role of the BDNF / TrkB signaling pathway in HNSCC and glandular tumors and in addition to evaluate the expression of BDNF, its receptor (TrkB) and two targets of this pathway, Akt and ribosomal protein S6 (RPS6 ), in normal oral mucosa (NOM), oral leukoplakia (OL) and oral squamous cell carcinoma (OSCC), and to correlate this expression with the clinical outcomes of the patients with OSCC, cell senescence and stem cell profile. Ten cases of NOM, 24 OL and 72 primary OSCC were included. The OSCC cases were assembled in tissue microarrays (TMAs). Immunohistochemical analyses for BDNF, TrkB, p-TrkB, p-Akt and p-RPS6 were performed in all cases. Cell senescence and OSCC stem cell profile were assessed by immunohistochemical expression of p16 and BMI-1, respectively. The slides were scanned in high resolution images and the immunohistochemical expression was quantified by means of digital analysis. Cut-off values were determined to evaluate the association of each marker with clinical-pathological characteristics. OSCC showed increased expression of the BDNF / TrkB / Akt pathway relative to NOM and OL. The OSCC diagnosed in advanced clinical stages presented a positive regulation of BDNF and p-TrkB. In addition, overexpression of BDNF and p-Akt was identified as a predictor of poor survival, with risk ratios of 2.83 and 2.19, respectively. The increase in the stem cell profile was correlated to a decrease in the expression of p-TrkB and p-Akt. Together, these data suggest that the BDNF / TrkB / Akt signaling pathway is involved in the acquisition of the malignant phenotype during oral carcinogenesis and influences the prognosis of OSCC. Patients with increased expression of these proteins were more likely to experience shorter survival times. This study confirms that BDNF / TrkB is an attractive therapeutic target for oral squamous cell carcinomas
Subject: Neoplasias bucais
Carcinoma de células escamosas
Fator neurotrófico derivado do cérebro
Receptor trkB
Language: Inglês
Editor: [s.n.]
Citation: MORAES, Juliana Kern. Estudo do papel da via de sinalização BDNF/TrkB na carcinogênese bucal: Study of role of BDNF/TrkB signaling pathway in buccal carcinogenesis. 2019. 1 recurso online (83 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Piracicaba, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:FOP - Tese e Dissertação

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