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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: MicroRNAs associados ao grau histológico, tipo histológico e quimiorresistência em mulheres com carcinoma de mama
Title Alternative: MicroRNAs associated with histological grade, histological type and chemoresistance in women with breast carcinoma
Author: Rezende, Luciana Montes, 1988-
Advisor: Bertuzzo, Carmen Sílvia, 1963-
Abstract: Resumo: O câncer de mama é o tipo de câncer mais comumente diagnosticado e com maior número de mortes em mulheres no mundo, principalmente devido ao processo metastático e à resistência ao tratamento. Determinar as causas de resistência à quimioterapia permanece um desafio na medicina. Nesse contexto, o objetivo foi avaliar a expressão dos miRNAs miR-146a, miR-155 e miR-200b no tecido tumoral e no plasma de mulheres com carcinoma de mama e sua associação com as variáveis clínicas e da doença, o subtipo histológico e quimiorresistência. Sujeitos e métodos: Foram incluídas 75 mulheres com carcinoma invasor de mama, submetidas à quimioterapia neoadjuvante, com material biológico armazenado no Biobanco do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM-Unicamp), mediante a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O RNA total foi extraído do tecido obtido ao diagnóstico e do plasma obtido antes e após o tratamento neoadjuvante. O RNA total foi transcrito em cDNA e utilizado na PCR em tempo real, empregando o miR-423 como normalizador, para quantificação relativa dos miRNAs. Os dados relativos às variáveis clínicas, patológicas e à resposta ao tratamento foram obtidos dos prontuários. A análise estatística foi realizada utilizando os seguintes testes: Qui-quadrado para comparação entre variáveis categóricas; U de Mann-Whitney para comparação de variáveis contínuas ou ordinais independentes; teste de postos sinalizados de Wilcoxon para amostras relacionadas e correlação de Spearman. As análises estatísticas foram realizadas no software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS versão 25.0) com nível de significância (alpha) de 0,05 e intervalo de confiança de 95%. Resultados: Mulheres com tumor não luminal HER2 positivo e tumor triplo negativo tiveram uma resposta patológica completa maior do que aquelas com tumor luminal (p=0,0004 e p=0,005, respectivamente). Ao avaliar a expressão dos miRNAs com as variáveis clínicas, o miR-146a no plasma pré-quimioterapia foi mais expresso em mulheres com receptor de estrógeno negativo (p=0,033) e grau histológico III (p=0,018). Por outro lado, considerando a expressão dos miRNAs no tecido, o miR-146a, miR-155 e miR-200b foram mais expressos nos tumores HER2 negativos (p=0,003, p=0,013 e p=0,009, respectivamente). A expressão do miR-146a foi menor no plasma pós- quimioterapia em relação ao plasma pré-quimioterapia nas mulheres sensíveis (p=0,021). Essa associação se manteve positiva apenas nas mulheres com tumor triplo negativo (p=0,021). Já entre as mulheres resistentes, a expressão do miR-146a foi maior no plasma pós-quimioterapia em comparação com o plasma pré-quimioterapia (p=0,007). Esse aumento foi significativo nas mulheres com tumor luminal HER2 negativo (p=0,031) e luminal HER2 positivo (p=0,036). A expressão tecidual ao diagnóstico do miR-155 foi maior nos tumores luminais HER2 positivos resistentes ao tratamento (p=0,036). Conclusões: O miR-146a parece ser um fator prognóstico de gravidade da doença, visto que sua expressão plasmática pré-quimioterapia foi maior nas pacientes com tumores receptor de estrógeno negativo e grau histológico III. Além disso, o miR-146a plasmático pode ser um potencial biomarcador de acompanhamento da eficácia do tratamento, visto que o aumento da expressão no plasma pós-quimioterapia foi associado com quimiorresistência nos tumores luminais enquanto a diminuição foi associada com quimiossensibilidade nos tumores triplo negativos. Já o miR-155 tecidual parece ser um fator preditivo de resposta ao tratamento visto que a expressão no tecido pré-quimioterapia foi maior nos tumores luminais HER2 positivos que posteriormente foram resistentes

Abstract: Breast cancer is the most commonly diagnosed type of cancer in woman worldwide and has the highest number of deaths among them, mainly due to its metastatic process and resistance to the treatment. Determining the causes of resistance to chemotherapy remains a challenge in medicine. In this context, the objective was to evaluate the microRNAs (miRNAs) miR-146a, miR-155 and miR-200b expression in the tumor tissue and plasma of women with breast cancer and its association with clinical and disease variables, histological subtype and chemoresistance. Subjects and methods: It was performed the inclusion of seventy-five women with invasive breast cancer, submitted to neoadjuvant chemotherapy, with their biological material stored in the Biobank of the Center for Integral Attention to Women's Health (CAISM-Unicamp), with the signing of the Informed Consent. The total RNA was extracted from tissue obtained at diagnosis and from their plasma, before and after neoadjuvant treatment. The total RNA was transcribed into cDNA and the real-time PCR was performed, using the miR-423 as normalizer for relative quantification of miRNAs. Data on clinical, pathological and response to treatment variables were obtained from medical records. The statistical analysis was performed using the following tests: Chi-squared for comparison between categorical variables, Mann-Whitney U for comparison of independent continuous or ordinals variables, Wilcoxon signed-rank test for related samples and Spearman's correlation. Statistical analyzes were performed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS version 25.0) with significance level (alpha) of 0.05 and a 95% confidence interval. Results: Women with HER2-positive non-luminal tumors and triple-negative tumors had a greater complete pathologic response than those with luminal-like tumors (p=0,0004 e p=0,005, respectively). The pre- treatment plasma miR-146a was most expressed in women with estrogen-negative receptors (p=0,033) and histological grade III (p=0,018) when evaluating miRNA expression with clinical variables. On the other hand, considering the expression of the miRNAs miR-146a, miR-155 and miR-200b in the tissue, were more expressed in HER2-negative tumors (p=0,003, p=0,013 e p=0,009, respectively). The expression of miR-146a was lower in post-chemotherapy plasma compared to pre- chemotherapy plasma of sensitive women (p=0,021). This association remained positive only in triple-negative carcinomas (p=0,021). Among resistant women, miR-146a expression was higher in plasma post-chemotherapy compared to plasma pre-chemotherapy (p=0,007). This increase was significant for the HER2-negative (p=0,031) and HER2-positive luminal subtypes (p=0,036). The pre-chemotherapy tissue expression of miR-155 was higher in women with HER2-positive luminal tumor that were resistant to the treatment (p=0,036). Conclusions: miR-146a appears to be a prognostic factor of disease severity, since its pre chemotherapy plasma expression was higher in patients with estrogen receptor negative tumors and histological grade III. In addition, plasma miR-146a may be a potential biomarker to monitor treatment efficacy, since increased plasma expression post chemotherapy was associated with chemoresistance in luminal tumors while the decrease was associated with chemosensitivity in triple-negative tumors. Tissue miR-155 appears to be a predictive factor in response to treatment since expression in pre chemotherapy tissue was greater in HER2-positive luminal tumors that were subsequently resistant
Subject: Neoplasias da mama
Quimioterapia
MicroRNAs
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: REZENDE, Luciana Montes. MicroRNAs associados ao grau histológico, tipo histológico e quimiorresistência em mulheres com carcinoma de mama. 2019. 1 recurso online (100 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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