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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Análise de aspectos genéticos do glaucoma primário de ângulo aberto juvenil
Title Alternative: Study of genetics aspects of juvenile open angle glaucoma
Author: Svidnicki, Paulo Vinicius, 1989-
Advisor: Melo, Mônica Barbosa de, 1968-
Abstract: Resumo: O glaucoma é uma doença neurodegenerativa de etiologia multifatorial que inclui várias afecções oculares que tem em comum o dano progressivo no nervo óptico e a perda característica da visão. O glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) é a maior causa de cegueira irreversível no mundo e sua forma juvenil (GPPAJ), uma forma mais precoce e grave do glaucoma. Esta doença raramente é detectada precocemente devido ao fato de ser assintomática em sua fase inicial, quando o tratamento previne perda permanente da visão. Assim, a identificação de fatores genéticos é importante para ajudar no diagnóstico precoce e estabelecer um seguimento clínico mais adequado. Mutações no gene MYOC associadas ao glaucoma são responsáveis por aproximadamente 3 a 5% dos casos de GPAA e 10 a 30% de GPAAJ. O gene CYP1B1 é comumente associado ao glaucoma congênito primário (GCP), mas também tem sido associado ao GPAA e ao GPAAJ em diversos grupos étnicos, mundialmente. O MYOC e o CYP1B1 podem agir por meio de uma via bioquímica onde o CYP1B1 age como modulador do MYOC. Neste estudo, foram avaliadas as variantes na região codificante dos genes MYOC e CYP1B1 em 100 indivíduos com GPAAJ e 200 controles por meio de sequenciamento de Sanger. Além disso, também avaliou-se uma família portadora de GPAAJ por meio de sequenciamento de exoma. Nossos resultados mostram que mutações no gene MYOC têm uma grande importância nesta coorte, correspondendo a 34% dos casos. Mutações no gene CYP1B1, por outro lado, representam apenas 2% dos casos desta coorte, e seus polimorfismos não foram associados com o GPAAJ ou com suas variáveis clínicas. Neste estudo, também foi detectada uma mutação no gene APEX1 segregando com a doença na família analisada. O gene APEX1 nunca foi comprovadamente associado ao GPAAJ, portanto, foram desenvolvidos estudos funcionais com zebrafish para avaliar o possível papel deste gene na etiologia do glaucoma. Morfantes para o gene APEX1 apresentaram um fenótipo interessante, com uma membrana ao redor dos olhos, tamanho do olho reduzido, e desorganização das camadas da retina. Estes dados indicam que o APEX1 pode ser um gene causador do glaucoma ainda não identificado

Abstract: Glaucoma is a neurodegenerative disease of multifactorial etiology that includes several eye disorders whose common features are the progressive damage of the optic nerve with vision loss. It is a major cause of irreversible blindness in the world. Primary open angle glaucoma (POAG) is the most common type of the disease, while Juvenile Open Angle Glaucoma (JOAG) is an earlier onset and more severe form of glaucoma. This disease is rarely detected early, because it is asymptomatic initially, when the treatment prevents permanent loss of visual function. Thus, identification of genetic factors is important to help in early diagnosis and to establish an appropriate clinical outcome. Glaucoma-associated mutations in the MYOC gene are responsible for approximately 3¿5% of POAG and 10¿30% of JOAG. The CYP1B1 gene has been associated with primary congenital glaucoma (PCG) and also has been implicated in juvenile and adult onset forms of glaucoma in several ethnic groups worldwide. CYP1B1 and MYOC might act through a common biochemical pathway with CYP1B1 acting as a modifier for MYOC. In this study, we evaluated the variants in the coding regions of MYOC and CYP1B1 genes in 100 non-related patients with JOAG and 200 controls through Sanger sequencing. In this study, we also studied a JOAG family through exome sequencing. Our results show that MYOC mutations have a great importance in JOAG cases in this cohort, corresponding to 34% of total cases. CYP1B1 mutations, on the other hand were present in only 2 % and its polymorphisms were not associated with JOAG clinical outcomes. In this study, we also detected one damaging mutation in the APEX1 gene segregating in a family harboring JOAG. We performed a functional study using Zebrafish morpholino knockdown for the Apex1 gene to validate this candidate gene that has never been proved to be associated with JOAG. Morphants for the APEX1 gene presented an interesting phenotype, with a "coat" around the eye, diminished eye size and retinal layers disorganization. This data indicates that APEX1 could be a new glaucoma gene
Subject: Glaucoma
Genes
Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala
Mutação
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: SVIDNICKI, Paulo Vinicius. Análise de aspectos genéticos do glaucoma primário de ângulo aberto juvenil. 2018. 1 recurso online (97 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2018
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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