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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Desequilíbrio redox devido à perda da transidrogenase-NAD(P) mitocondrial agrava doença hepática gordurosa induzida por dieta hiperlipídica em camundongos = Redox imbalance due to the loss of mitochondrial NAD(P)-transhydrogenase aggravates high fat diet-induced fatty liver disease in mice
Title Alternative: Redox imbalance due to the loss of mitochondrial NAD(P)-transhydrogenase aggravates high fat diet-induced fatty liver disease in mice
Author: Navarro, Claudia Daniele Carvalho, 1987-
Advisor: Vercesi, Anibal Eugenio, 1946-
Abstract: Resumo: Os mecanismos pelos quais a dieta hiperlipídica (HFD) promove a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) parecem envolver disfunções mitocondriais hepáticas e desequilíbrio redox. Nós trabalhamos com a hipótese de que a HFD aumentaria a dependência mitocondrial da transidrogenase NAD(P) como fonte de NADPH para sistemas antioxidantes, os quais neutralizam o desenvolvimento da DHGNA. Desta forma, estudamos as disfunções mitocondriais hepáticas induzidas por HFD e DHGNA em camundongos congênicos (C57Unib.B6) na presença (Nnt+/+) e ausência (Nnt-/-) da atividade da NNT; o alelo mutado espontaneamente (Nnt-/-) foi adquirido a partir da linhagem de camundongos C57BL/6J. Após 20 semanas de HFD, camundongos Nnt-/- exibiram maior prevalência de esteatohepatite e conteúdo de triglicérides hepático comparado aos camundongos Nnt+/+ mantidos na mesma dieta. Sob HFD, o fenótipo de DHGNA agravado em camundongos Nnt-/- foi acompanhado por uma taxa de liberação de H2O2 mitocondrial aumentada, diminuição da atividade da aconitase (enzima mitocondrial redox-sensível) e maior susceptibilidade à transição de permeabilidade mitocondrial induzida por Ca2+. Além disto, HFD levou a fosforilação (inibição) da piruvato desidrogenase (PDH) e fortemente reduziu a capacidade de mitocôndrias hepáticas removerem peróxido em camundongos Nnt-/-. A reativação da PDH na presença do ADP ou do dicloroacetato (ativação farmacológica) reestabeleceu a capacidade de remoção de peróxido das mitocôndrias dos camundongos Nnt-/- sob HFD. Notoriamente, em comparação com camundongos alimentados com dieta padrão, a HFD não prejudicou a remoção de peróxido, nem provocou desequilíbrio redox nas mitocôndrias de camundongos Nnt+/+. Sendo assim, a HFD interagiu com a mutação em Nnt para gerar inibição de PDH e também supressão da remoção de peróxido. Concluímos que a NNT desempenha papel crítico na neutralização do desequilíbrio redox mitocondrial, inibição de PDH e progressão da DHGNA em camundongos sob HFD. O presente estudo fornece evidência experimental de que o desequilíbrio redox em mitocôndrias hepáticas potencializa a progressão da esteatose para esteatohepatite sob HFD

Abstract: The mechanisms by which a high fat diet (HFD) promotes nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) appear to involve liver mitochondrial dysfunctions and redox imbalance. We hypothesized that a HFD would increase mitochondrial reliance on NAD(P)-transhydrogenase (NNT) as the source of NADPH for antioxidant systems that counteract NAFLD development. Therefore, we studied HFD-induced liver mitochondrial dysfunctions and NAFLD in C57Unib.B6 congenic mice with (Nnt+/+) or without (Nnt-/-) NNT activity; the spontaneously mutated allele (Nnt-/-) was inherited from the C57BL/6J mouse substrain. After 20 weeks on a HFD, Nnt-/- mice exhibited a higher prevalence of steatohepatitis and content of liver triglycerides compared to Nnt+/+ mice on an identical diet. Under a HFD, the aggravated NAFLD phenotype in the Nnt-/- mice was accompanied by an increased H2O2 release rate from mitochondria, decreased aconitase activity (a redox-sensitive mitochondrial enzyme) and higher susceptibility to Ca2+-induced mitochondrial permeability transition. In addition, HFD led to the phosphorylation (inhibition) of pyruvate dehydrogenase (PDH) and markedly reduced the ability of liver mitochondria to remove peroxide in Nnt-/- mice. Reactivation of PDH in the presence of ADP or dichloroacetate (pharmacological activation) restored the peroxide removal capability of mitochondria from Nnt-/- mice on a HFD. Noteworthy, compared to mice that were chow-fed, the HFD did not impair peroxide removal nor elicit redox imbalance in mitochondria from Nnt+/+ mice. Therefore, HFD interacted with Nnt mutation to generate PDH inhibition and further suppression of peroxide removal. We conclude that NNT plays a critical role in counteracting mitochondrial redox imbalance, PDH inhibition and advancement of NAFLD in mice fed a HFD. The present study provide seminal experimental evidence that redox imbalance in liver mitochondria potentiates the progression from simple steatosis to steatohepatitis following a HFD
Subject: Fígado gorduroso
Camundongos endogâmicos C57BL
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: NAVARRO, Claudia Daniele Carvalho. Desequilíbrio redox devido à perda da transidrogenase-NAD(P) mitocondrial agrava doença hepática gordurosa induzida por dieta hiperlipídica em camundongos = Redox imbalance due to the loss of mitochondrial NAD(P)-transhydrogenase aggravates high fat diet-induced fatty liver disease in mice. 2017. 1 recurso online (84 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/331764>. Acesso em: 3 set. 2018.
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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